女性肥胖与胰岛素抵抗背景下皮下和内脏脂肪细胞形态的差异性代谢关联研究

《Scientific Reports》：Distinct metabolic associations of subcutaneous and visceral adipocyte morphology in women with or without obesity

　　本研究聚焦女性胰岛素抵抗(IR)与肥胖状态下皮下和内脏脂肪细胞几何形态的差异及其与代谢参数的关联。研究人员通过比较IR与非IR人群，发现IR患者内脏脂肪细胞更大、血清 leptin 更高而血清 omentin 和 adiponectin/leptin 比值更低；在非肥胖人群中，内脏脂肪细胞大小与IR参数（如HOMA-IR）呈正相关，且与多种有益脂肪因子呈负相关，提示脂肪细胞肥大在代谢失调中的关键作用。血清 adiponectin/leptin 比值被确定为反映脂肪细胞功能和形态的敏感生物标志物。该研究为理解不同脂肪库在代谢健康中的作用提供了新视角。

　　

在当今社会，肥胖已成为一种普遍存在的慢性疾病，它不仅影响外观，更严重的是，它会引发一系列健康问题，其中胰岛素抵抗（IR）是肥胖最常见的并发症之一，也是2型糖尿病和心血管疾病的重要危险因素。肥胖的本质是脂肪组织的异常堆积，但脂肪并非均匀分布，其主要存在于两个部位：皮下和内脏。皮下脂肪位于皮肤下方，分布广泛；而内脏脂肪则包裹在腹腔内的器官周围。尽管它们都是脂肪，但它们在代谢特性上却有着天壤之别。内脏脂肪被认为更具“危害性”，因为它更容易引发胰岛素抵抗和代谢紊乱。那么，一个核心问题随之产生：脂肪细胞本身的大小和形态（即脂肪细胞几何形态）在不同脂肪库（皮下 vs. 内脏）中，对于肥胖和胰岛素抵抗的发生发展究竟扮演着怎样的角色？它们与身体的代谢指标、激素水平以及脂肪因子基因表达之间存在着怎样的特异性关联？这些问题至今尚未被系统深入地阐述。

为了回答这些问题，来自玛希隆大学西里拉医院医学院的研究团队Pailin Maikaew, Trittamon Phattanakiatsakul, Chattacha Sitticharoon & Issarawan Keadkraichaiwat在《Scientific Reports》上发表了一项研究。他们招募了34名接受腹部手术的女性患者，旨在系统比较胰岛素抵抗（IR）与非胰岛素抵抗（Non-IR）参与者之间，以及肥胖与非肥胖参与者之间，其皮下和内脏脂肪细胞的几何形态（包括面积、长短径、周长）与临床指标、代谢参数、激素水平和脂肪因子基因表达的差异与关联。

研究发现，胰岛素抵抗（IR）患者尽管其脂肪组织中LEP、adiponectin、omentin和visfatin的mRNA表达水平与无IR者相当，但他们却有着更高的血清leptin水平和更大的内脏脂肪细胞，同时血清omentin以及adiponectin/leptin比值显著更低。这提示，在IR状态下，脂肪因子的分泌调控可能在转录后水平发生了紊乱，而非简单的基因表达下调。

关联分析揭示了更有趣的现象。在非肥胖人群中，内脏脂肪细胞的增大与胰岛素抵抗参数（如血糖和HOMA-IR）呈正相关，而与胰岛素敏感性指标QUICKI、血清adiponectin、adiponectin/leptin比值、omentin等呈负相关，且这些相关性通常比在肥胖人群中更强。

相比之下，在肥胖人群中，增大的脂肪细胞主要与皮下和内脏脂肪组织中adiponectin、omentin和visfatin的mRNA表达降低相关。多重回归分析进一步确定，血清adiponectin/leptin比值是预测肥胖和非肥胖参与者脂肪细胞几何形态的独立因素，而在非肥胖人群中，体重（BW）也是一个重要预测因子。

这些结果表明，在代谢相对正常的非肥胖个体中，内脏脂肪细胞的扩张与代谢失调的标志物关联更为紧密，这可能是因为他们的脂肪细胞尚有余地扩张，从而更直接地反映代谢变化。而肥胖个体的脂肪细胞可能已扩张至极限，并已存在慢性的代谢和炎症损伤，因此脂肪细胞大小与代谢参数之间的关联减弱或变得不显著。

主要技术方法概述

本研究为横断面研究，对象为34名接受腹部手术的女性患者。研究收集了空腹血液样本以及术中获得的内脏（网膜）和皮下脂肪组织样本。通过组织学（H&E染色）和图像分析软件（AxioVision）定量分析脂肪细胞的几何形态（面积、长短径、周长）。血浆葡萄糖和胰岛素由医院中心实验室检测，并用于计算HOMA-IR和QUICKI。血清脂肪因子（leptin, adiponectin, omentin, visfatin, PYY）水平使用商业ELISA或EIA试剂盒测定。脂肪组织基因表达（LEP, adiponectin, omentin, visfatin）通过实时定量PCR分析，以LRP10为内参基因。

研究结果

参与者分配

所有34名参与者中，82.35% (28/34) 无IR，17.65% (6/34) 有IR。值得注意的是，在非肥胖参与者中，有6.67% (1/15) 存在IR，而在肥胖参与者中，26.32% (5/19) 存在IR。这表明肥胖是IR的重要风险因素，但IR并非肥胖独有。

IR与非IR参与者的比较

与无IR者相比，IR参与者有更高的腰围（WC）、臀围（HC）、腰臀比（WHR）、血浆葡萄糖、血浆胰岛素和HOMA-IR，以及更低的QUICKI。在激素方面，IR参与者血清leptin显著更高，而血清adiponectin/leptin比值和血清omentin显著更低，血清adiponectin有降低趋势。此外，IR参与者的内脏脂肪细胞几何形态（面积、最长径、周长）显著大于无IR者。

脂肪细胞几何形态与各参数的相关性

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  在非肥胖参与者中： 皮下脂肪细胞几何形态与体重（BW）呈正相关，与血清adiponectin和adiponectin/leptin比值呈负相关。内脏脂肪细胞几何形态与BW、BMI、WC、血清leptin、舒张压（DBP）和内脏LEP mRNA表达呈正相关；与QUICKI、血清adiponectin和adiponectin/leptin比值呈负相关。
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  在肥胖参与者中： 皮下脂肪细胞几何形态与皮下adiponectin、omentin、visfatin mRNA表达及血清visfatin呈负相关。内脏脂肪细胞几何形态与BW、WC、HC呈正相关（最长径），与内脏adiponectin mRNA表达和血清adiponectin/leptin比值呈负相关。

多重回归分析

在非肥胖参与者中，体重（BW）是皮下和内脏脂肪细胞几何形态的重要预测因子。而在肥胖和非肥胖参与者中，血清adiponectin/leptin比值都是内脏脂肪细胞几何形态的独立预测因子。

结论与意义

本研究的结论强调，内脏脂肪细胞肥大在胰岛素抵抗和心血管风险病理生理中起着关键作用，尤其在新陈代谢尚未严重受损的非肥胖个体中，这种关联更为明显。其机制可能涉及促炎信号通路和内分泌功能紊乱。对于肥胖个体，由于脂肪细胞扩张能力已达极限且已存在预先的代谢损伤，脂肪细胞大小与代谢参数间的关联减弱。研究首次系统比较了IR与非IR个体间的脂肪细胞几何形态，并分层（肥胖/非肥胖）探讨了其与多维度参数的关联。血清adiponectin/leptin比值被确定为反映脂肪细胞功能和形态的敏感生物标志物，具有潜在的临床转化价值。这项研究深化了我们对不同脂肪库在代谢健康中异质性的理解，强调了评估脂肪细胞形态、分布和基因表达，特别是内脏脂肪，作为代谢健康潜在指标的重要性，为未来旨在预防或减轻IR及其并发症的干预措施提供了新的靶点。