维生素D3通过调控IL-6和TNF-α改善反流性食管炎大鼠模型的炎症和自主神经功能障碍

《Scientific Reports》：Vitamin D3 ameliorates inflammation and autonomic dysfunction in a rat model of reflux esophagitis via modulation of IL-6 and TNF-α

　　本研究针对反流性食管炎（RE）中炎症和自主神经功能障碍的临床难题，探讨了1,25-二羟基维生素D3在非手术大鼠模型中的治疗与预防作用。研究发现维生素D3能显著降低血清IL-6水平、抑制食管组织TNF-α和TGF-β表达，并改善心率变异性（HRV）参数，表明其通过神经免疫调节机制同时缓解炎症和自主神经失衡。该研究为GERD的综合治疗提供了新靶点，发表于《Scientific Reports》。

　　

在全球范围内，胃食管反流病（GERD）及其典型表现反流性食管炎（RE）的发病率正逐年攀升，约影响全球44.1%的人口。传统治疗方法主要聚焦于抑制胃酸，但往往忽视了炎症反应与自主神经系统功能紊乱之间的复杂互动。近年研究发现，维生素D₃缺乏不仅与胃肠道炎症密切相关，还可能参与自主神经调节，然而其具体作用机制在RE背景下尚不明确。为此，来自埃及苏伊士运河大学等机构的研究团队开展了一项创新性研究，探讨活性维生素D₃在RE中的保护作用及其双刃剑机制——既抗炎又调节自主神经功能。

研究人员建立了一种更符合生理状态的RE非手术大鼠模型，通过间歇性禁食和再喂养诱导食管黏膜损伤。将大鼠分为对照组、RE模型组、维生素D₃治疗组（造模后给药14天）和预防组（造模前14天开始给药并持续2个月）。通过组织病理学评估食管损伤程度，免疫组化检测肿瘤坏死因子α（TNF-α）和转化生长因子β（TGF-β）的表达，酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清白细胞介素6（IL-6）水平，并利用BIOPAC系统分析心率变异性（HRV）参数，包括正常窦性心搏间期的标准差（SDNN）、低频功率（LF）、高频功率（HF）和LF/HF比值。

HRV分析

研究结果显示，RE模型组大鼠的SDNN、LF和HF功率显著降低，LF/HF比值显著升高，表明存在明确的自主神经功能紊乱，表现为交感神经活性相对增强而副交感神经活性减弱。维生素D₃干预后，两组治疗动物的HRV参数均得到改善，其中预防组的效果更为显著，HF功率（代表副交感活性）几乎恢复至正常水平。相关分析进一步揭示，IL-6水平与SDNN、HF呈显著负相关，提示炎症因子与自主神经功能损伤存在直接关联。

ELISA IL-6结果

RE模型组血清IL-6水平急剧升高至349.43 pg/ml，而维生素D₃治疗组和预防组分别降至162.14 pg/ml和91.29 pg/ml，预防组的效果接近正常水平（30.43 pg/ml），说明维生素D₃能系统性地抑制炎症反应。

组织病理学结果

RE模型组食管黏膜出现基底细胞增生、固有层乳头伸长、上皮内淋巴细胞浸润等典型病变，组织学评分达7分。维生素D₃干预后，治疗组和预防组评分分别降至3分和2分，黏膜结构得到明显修复，预防组几乎未见病理改变。

免疫组化染色结果

TNF-α在RE模型组的食管上皮细胞中表达显著增强（总分7分），而维生素D₃治疗组和预防组中其表达被完全抑制（总分0分）。TGF-β表达在RE组也明显上升（总分8分），维生素D₃干预后其表达强度有所回落（预防组总分6分），表明维生素D₃对组织重塑相关因子也具有调节作用。

本研究综合运用了非手术性反流性食管炎动物模型构建、组织病理学评分、酶联免疫吸附试验、心率变异性分析及免疫组织化学技术。动物样本为苏伊士运河大学提供的雄性白化大鼠，通过间歇禁食-再喂养方式模拟人类GERD生理过程。关键检测指标包括食管黏膜损伤评分、血清IL-6浓度、HRV频域与时域参数，以及TNF-α/TGF-β蛋白表达水平。

研究结论表明，1,25-二羟基维生素D₃通过抑制促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）和调节TGF-β表达，显著减轻食管黏膜炎症损伤，并恢复自主神经平衡。特别值得注意的是，维生素D₃的预防性给药在保护黏膜完整性和自主神经功能方面优于治疗性干预。这些发现不仅揭示了维生素D₃作为神经免疫调节剂在食管炎症性疾病中的潜力，也为GERD的临床防治提供了新的策略——从单纯抑酸治疗转向炎症与自主神经双靶点调控。该研究发表于《Scientific Reports》2025年第15卷，为开发综合疗法奠定了实验基础。