《Biochimie》：Effects of two longevity interventions, calorie restriction and rapamycin treatment, on the kynurenine-aryl hydrocarbon receptor pathway in aging skeletal muscle
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衰老小鼠骨骼肌中色氨酸代谢酶基因表达及AhR通路干预研究。采用GSE139204数据集，分析CR和RM对四种骨骼肌（腓肠肌、比目鱼肌等）中AhR通路相关基因的影响。结果显示CR显著上调Kyat1/Kyat3/Got2/Kyat4酶表达，而RM对AhR表达无显著影响，但降低Kyat3。提示色氨酸代谢酶介导CR的肌肉保护效应，且CR与RM通过不同分子机制改善衰老肌肉功能。
马克·W·哈姆里克（Mark W. Hamrick）| 萨达南德·富尔泽莱（Sadanand Fulzele）| 卡洛斯·M·伊萨莱斯（Carlos M. Isales）| 梅根·麦吉-劳伦斯（Meghan McGee-Lawrence）
美国乔治亚大学奥古斯塔医学院（Medical College of Georgia, Augusta University, Augusta, GA, USA）
摘要
芳烃受体（AhR）是一种由配体激活的转录因子，被认为在衰老、氧化应激和细胞衰老过程中起着重要作用。我们之前的研究表明，随着年龄增长而增加的色氨酸代谢物——犬尿氨酸（Kyn）作为AhR的激动剂，可以导致年轻小鼠的肌肉萎缩。AhR的过表达也会引发肌肉萎缩和神经肌肉接头的退化。在这里，我们利用了关于老年小鼠骨骼肌的现有GEO数据集，来研究两种与长寿相关的干预措施（热量限制（CR）或雷帕霉素（RM）治疗对Kyn-AhR通路相关基因表达的影响。研究分析了四种骨骼肌：比目鱼肌（Soleus）、腓肠肌（Gastrocnemius）、胫前肌（Tibialis anterior）和肱三头肌（Triceps brachii）。结果显示，肱三头肌中的AhR表达随年龄增长而增加，而在比目鱼肌和腓肠肌中则减少。雷帕霉素处理并未显著改变老年小鼠这四种肌肉中的AhR表达。已知有三种酶（Kyat1、Kyat3和Got2/Kyat4）能在骨骼肌中将犬尿氨酸转化为犬尿烯酸，这些酶的水平在耐力运动后会上升，而在老年骨骼肌中，所有这些酶的水平都显著增加。相反，雷帕霉素处理并未增加老年肌肉中的Kyat1表达，反而显著降低了老年小鼠肌肉中的Kyat3表达水平。综合这些数据表明，犬尿氨酸氨基转移酶可能在热量限制对骨骼肌的积极作用中起到中介作用，并支持了之前的研究结果，即热量限制和雷帕霉素调节不同类型的肌肉特异性基因表达。
引言
随着年龄增长，诸如骨质疏松症、骨关节炎和肌肉减少症等退行性肌肉骨骼疾病会显著影响日常活动能力[1]。最近的研究表明，芳烃受体（AhR）的信号传导与多种病理情况下的肌肉损失有关，例如吸烟[2]、[3]和慢性肾病[4]。芳烃受体（AhR）是一种由配体激活的转录因子，最著名的作用是作为二噁英的受体；然而，许多内源性配体也被认为是AhR的激动剂，如吲哚、吲哚硫酸盐和犬尿氨酸[5]、[6]、[7]。由失调的色氨酸代谢物引起的AhR激活也与多种疾病相关，如类风湿性关节炎、炎症性肠病和乳腺癌[8]。AhR信号传导在包括秀丽隐杆线虫（C. elegans）、果蝇（Drosophila）、小鼠和人类在内的多种物种中高度保守[9]，抑制AhR表达可以延长秀丽隐杆线虫的寿命并改善老年小鼠的血管功能[10]、[11]。AhR在骨骼肌中的激活会导致肌肉萎缩、神经肌肉接头退化以及线粒体氧化磷酸化受损[2]、[4]、[12]。另一方面，虽然AhR在骨骼肌中高表达，但之前的研究发现抗阻训练能够显著抑制AhR通路的激活[13]。色氨酸代谢物犬尿氨酸及其下游代谢物犬尿烯酸是AhR的内源性激动剂[5]、[6]、[7]。我们和其他研究者发现，随着年龄增长、虚弱和髋部骨折的发生，血清和骨髓中的犬尿氨酸水平会上升[14]、[15]、[16]、[17]、[18]。这些数据与动物模型中的最新研究结果一致，表明AhR在调节生物体衰老和寿命方面起着关键作用[9]、[10]、[19]、[20]。
多项研究表明，长期的热量限制（CR）可以延长寿命并改善健康状况[21]，而另一项研究则证明小分子雷帕霉素（RM）是一种有效的CR模拟物[22]、[23]。CR和RM都被证明可以减轻与年龄相关的肌肉功能下降和肌肉质量下降。CR或RM可以增强老年小鼠的握力，促进快速纤维向慢速纤维的转变，并增加IIA型和III型肌纤维的大小[23]、[24]。重要的是，尽管CR和RM都能改善随年龄增长的肌肉功能，但转录组分析显示这两种干预措施产生的基因表达模式几乎没有重叠[23]、[24]、[25]。例如，雷帕霉素处理改变了骨骼肌中七组不同的基因表达，而热量限制则没有激活这七组基因中的任何一组[24]。在这里，我们进一步研究了生物体衰老、寿命和肌肉功能之间的关系，通过检查两种已知能延长寿命的干预措施（热量限制和雷帕霉素处理）对老年小鼠肌肉中AhR相关基因表达的影响。
用于分析的数据集
我们使用SarcoAtlas中的“Aging-CR-RM”数据集（GEO访问号：GSE139204）来研究Kyn-AhR通路中的基因（图1）[24]。该数据集包含了10个月和30个月大的野生型雄性小鼠以及每天接受雷帕霉素（RM）治疗或进行热量限制（CR）的小鼠的骨骼肌（比目鱼肌、胫前肌、肱三头肌和腓肠肌）的mRNA表达谱。每个年龄组和治疗组各有六只小鼠。
随年龄变化的Kyn-AhR通路中的肌肉特异性变化
差异表达分析显示，老年小鼠肱三头肌中的AhR表达随年龄显著增加（图2A），而Slc7a5的表达没有随年龄变化（图2B）；然而，大鼠数据表明腓肠肌中的Slc7a5表达随年龄显著增加（图3A），并且AhR表达也呈现随年龄增加的趋势（P=0.08）。Kyat1在所有小鼠肌肉（图4A）和大鼠腓肠肌（图3B）中的表达随年龄显著下降，而Kyat3的表达……
讨论与结论
据我们所知，这是首次研究热量限制或雷帕霉素处理后骨骼肌中犬尿氨酸-芳烃受体通路相关基因表达的变化。初步的基因筛选显示，Ido1和Kmo酶以及芳烃受体抑制剂在骨骼肌中的表达量不高（例如，读数少于100万）。Ido1是在肝外生成犬尿氨酸的关键酶，其中TDO是主要途径……
CRediT作者贡献声明
马克·哈姆里克（Mark Hamrick）：撰写初稿、进行正式分析、提出概念。
卡洛斯·M·伊萨莱斯（Carlos M. Isales）：撰写、审稿与编辑、项目管理、资金获取。
萨达南德·富尔泽莱（Sadanand Fulzele）：撰写、审稿与编辑、项目管理、资金获取。
梅根·麦吉-劳伦斯（Meghan McGee-Lawrence）：监督、项目管理、资金获取。
利益冲突声明
手稿作者声明他们与任何组织或实体没有财务关联或参与（例如酬金；教育资助；参与演讲局；会员资格、雇佣关系、咨询工作、股票所有权或其他股权利益；以及专家证词或专利许可安排），也没有非财务利益（例如个人或专业关系、隶属关系、知识或信念）与本研究主题或材料相关。
致谢
本研究的资金由美国国立卫生研究院（NIAMS R01AR082307, NIA P01AG036675）提供。
