感染HIV的老年人群中存在的代谢缺陷和免疫功能障碍

《Immunometabolism》：Metabolic deficits and immune dysfunction in aging people living with HIV

　　细胞代谢对HIV感染者及健康人群B细胞功能与体液免疫的影响研究。提出通过靶向代谢分子和通路抑制衰老与HIV相关炎症，改善免疫系统

　　细胞代谢在维持生命活动和免疫系统功能中扮演着至关重要的角色。随着研究的深入，人们逐渐认识到代谢不仅影响免疫细胞的增殖、分化和功能，还可能在多种疾病和衰老过程中发挥关键作用。然而，关于B细胞功能和体液免疫的代谢调控仍存在诸多未知，尤其是在艾滋病病毒（HIV）感染者以及非HIV感染者中，代谢如何影响免疫系统的状态尚未完全明确。本文旨在探讨HIV感染者和非HIV感染老年人群体中免疫代谢对B细胞免疫激活和免疫衰老的支撑作用，并提出通过调控代谢分子和通路来改善免疫功能的可能性。

在HIV感染者中，长期的病毒感染导致了系统性的慢性炎症，这种现象被称为“炎老化”（inflammaging）。炎老化不仅加速了免疫系统的衰老，还引发了持续的免疫激活（IA），这在感染和疫苗免疫反应中都会导致免疫功能的下降。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能够有效降低病毒载量，但即使在病毒被有效抑制的情况下，IA仍可能持续存在。这种持续的免疫激活不仅促进了HIV疾病的进展，还与多种非艾滋病相关并发症的发生密切相关，如心血管疾病、肾脏疾病、认知障碍和癌症等。此外，艾滋病相关的机会性感染也可能进一步加剧慢性炎症，成为HIV感染者死亡的主要原因之一。

衰老本身也会对免疫系统产生显著影响。随着年龄的增长，免疫细胞的功能逐渐下降，这种现象在HIV感染者中尤为明显。研究发现，接受ART治疗的HIV感染者，其T细胞群体中表现出免疫衰老特征的细胞比例显著高于未感染人群。此外，这些T细胞还表现出与免疫衰老相关的标志物，如CD38+HLA-DR+CD28-CD57+，这些标志物的表达水平与非艾滋病相关多病的发病率密切相关。值得注意的是，CD4 T细胞对HIV的易感性与高代谢状态有关，而HIV感染还会导致B细胞群体的代谢改变，使其呈现出高炎症和高代谢的特征。这些B细胞不仅表达更多的促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6），还表现出与衰老相关的转录标志物，如p16INK4和p21CIP1/WAF1，以及关键的代谢酶，如乳酸脱氢酶A（LDHA）和PDHX，后者是丙酮酸脱氢酶复合体的重要组成部分，能够将丙酮酸转化为乙酰辅酶A，支持线粒体功能和氧化磷酸化过程。这些代谢特征的变化使得HIV感染者的B细胞功能受损，从而影响体液免疫的保护性反应，增加自身免疫性反应的风险。

在非HIV感染者中，衰老同样会影响B细胞的代谢状态。随着年龄增长，免疫系统会经历一系列代谢变化，如胰岛素敏感性下降、线粒体功能障碍以及营养摄取能力减弱。这些变化会导致血液中葡萄糖和脂肪酸代谢相关代谢物的积累，进一步影响免疫细胞的功能。研究表明，衰老与慢性炎症之间存在密切联系，这种炎症状态通常伴随着营养物质的高摄取和糖酵解的增强，这为免疫细胞提供了快速但低效的能量来源，从而促进炎症因子的分泌，加剧炎老化的过程。在HIV感染者中，代谢异常可能与多种因素相关，包括病毒诱导的组织损伤、ART治疗的副作用、肠道微生物群的转移、慢性病毒共感染以及肠道微生物群失调等，这些因素共同影响了免疫细胞的代谢状态和功能表现。

B细胞是体液免疫的核心组成部分，其功能直接影响到机体对病原体的防御能力以及疫苗的有效性。在HIV感染者中，B细胞的代谢异常不仅限于高炎症和高代谢状态，还表现为特定的代谢通路的改变，如糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化/合成以及氨基酸代谢等。这些通路的变化可能影响B细胞的增殖、分化和功能，进而影响体液免疫的应答能力。例如，研究发现，HIV感染者的B细胞中，糖酵解相关代谢物的水平显著升高，而线粒体功能的下降则可能限制了B细胞的能量供应，导致其功能受损。此外，一些研究还表明，HIV感染者的B细胞在特定代谢酶的表达上与健康个体存在差异，这可能进一步影响其免疫反应的效率。

除了HIV感染者，其他慢性感染和炎症性疾病也会对B细胞的代谢状态产生影响。例如，巨细胞病毒（CMV）、严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）、寨卡病毒（Zika virus）和乙型肝炎病毒（HBV）等病原体的感染，同样会导致免疫细胞的代谢改变。这些变化可能支持持续的免疫激活，并促进炎症因子的分泌，从而加剧慢性炎症的状态。此外，自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）和干燥综合征（Sj?gren’s disease）等，也与细胞代谢的异常密切相关。在这些疾病中，代谢变化可能促进自身反应性免疫细胞的异常激活，破坏免疫系统的自我耐受能力，从而导致免疫系统对自身抗原的错误攻击。

近年来，一些研究已经揭示了代谢调控在免疫系统中的重要作用。例如，通过使用特定的代谢调节剂，如二甲双胍（metformin）、雷帕霉素（rapamycin）、维生素D以及乳酸抑制剂（如AZD3965、AR-C155858、SLC5A12和FX11），可以在一定程度上阻断免疫细胞的高代谢状态，从而降低免疫激活和炎症水平。这些调节剂的作用机制可能涉及抑制糖酵解、增强线粒体功能、调节磷酸戊糖途径以及阻断乳酸的产生和运输等。这些发现为开发新的免疫调节策略提供了理论依据，同时也为治疗多种炎症相关疾病提供了潜在的靶点。

当前的研究还关注于不同疾病和感染状态下的代谢特征，以及这些特征如何影响免疫细胞的功能。例如，研究发现，某些代谢物（如甘油磷脂）在HIV感染者和非HIV感染老年人中随着年龄增长而显著增加，而其他代谢物（如谷氨酰胺和N-糖蛋白）则仅在HIV感染者的血液中出现升高。这些代谢物的积累可能与加速的生物衰老和炎症水平的增加有关。此外，一些研究还表明，代谢异常可能通过影响免疫细胞的转录因子表达，从而改变其功能状态。例如，某些代谢调节剂能够降低免疫细胞中与保护性抗体反应相关的转录因子的表达，进而影响抗体的产生和功能。

在未来的研究中，科学家们希望通过更深入的代谢分析，揭示不同疾病和感染状态下的代谢特征，并探索这些特征如何影响免疫细胞的功能。这不仅有助于理解免疫系统在衰老和慢性炎症中的变化机制，还可能为开发新的免疫调节策略提供依据。例如，通过调控特定的代谢通路，可以降低免疫细胞的高代谢和高炎症状态，从而改善免疫功能，提高机体对感染和疫苗的应答能力。此外，针对代谢异常的治疗策略可能为多种炎症相关疾病提供新的治疗方向，包括HIV感染、自身免疫性疾病以及慢性病毒感染等。

总之，免疫代谢的研究为理解免疫系统在衰老和慢性炎症中的变化提供了新的视角。通过调控代谢通路和分子，可以有效改善免疫细胞的功能，降低慢性炎症的影响，并提高机体对感染和疫苗的免疫应答能力。未来的研究将进一步揭示这些代谢变化的具体机制，并探索其在疾病治疗中的应用潜力。