视角重访：下丘脑伸长细胞作为冬眠代谢稳态的“变阻器”新假说

《Journal of Comparative Physiology B》：Perspective: rheostasis revisited—hibernation and tanycytes

　　本刊推荐：为阐明哺乳动物冬眠期间能量稳态极端变化的调控机制，Shona H. Wood研究员聚焦于下丘脑正中隆起伸长细胞（MBH tanycytes），提出其可作为“变阻器（rheostat）”的新假说。该假说认为，MBH tanycytes通过季节性改变其对代谢反馈信号的敏感性（如通过纤毛信号），调控冬眠的进入、退出及阵发性T-A循环，为理解大脑控制极端代谢状态提供了新视角。

　　

当寒冬来临，万物萧瑟，食物匮乏，一些哺乳动物却拥有令人惊叹的生存策略——冬眠。它们通过大幅降低新陈代谢率、核心体温、心率和呼吸频率，进入一种类似“假死”的蛰伏状态（torpor），从而度过漫长的能量短缺期。然而，冬眠并非一睡不醒，在整个冬眠季节，动物会周期性地在蛰伏状态和正常觉醒状态（euthermia）之间切换，这一过程被称为阵发性觉醒循环（Torpor-Arousal cycling, T-A cycle）。这种极端生理状态的切换，意味着生物体维持内部环境稳定的基准点——即稳态（homeostasis）的设定值发生了改变。这种“改变设定点的稳态”被称作变阻稳态（rheostasis）。理解大脑如何协调这种季节性和急性周期性的变阻稳态，是生理学领域一个重要的未解之谜。

传统观点认为，冬眠的调控可能依赖于特定代谢物或因子的积累/耗竭。然而，这些信号如何被大脑感知并整合，进而指挥全身生理机能进行如此精准的切换，其核心枢纽尚未明确。近年来，位于大脑深处下丘脑第三脑室壁的一种特殊胶质细胞——伸长细胞（tanycytes），逐渐走入研究者的视野。这些细胞占据着得天独厚的地理位置：它们一端直接接触充满信号分子的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF），另一端则延伸至被称为“大脑窗口”的正中隆起（median eminence，一个 circumventricular organ, CVO）以及下丘脑的多个关键核团，如弓状核（arcuate nucleus, ARC）、背内侧下丘脑（dorsomedial hypothalamus, DMH）和腹内侧下丘脑（ventromedial hypothalamus, VMH）。这使得MBH伸长细胞成为连接外周信号与大脑中枢控制中心的理想候选者。

发表在《Journal of Comparative Physiology B》上的这篇视角文章，由挪威北极大学（UiT）的Shona H. Wood研究员撰写，提出了一个新颖且引人入胜的假说：下丘脑正中隆起伸长细胞（MBH tanycytes）可能充当了冬眠过程中能量稳态的“变阻器”，通过季节性改变其自身对代谢反馈信号的敏感性，来调控冬眠的启动、维持和终止。该假说为理解这一极端生理现象的中枢控制机制提供了全新的思路。

为了支撑这一假说，作者综合论述了多方面的证据。研究方法上，本文作为一篇视角文章，主要基于对现有文献的梳理和逻辑推导，但同时也引用了作者所在研究团队未发表的数据（如金仓鼠体温监测）以及已发表的研究成果（如c-FOS免疫组化、基因表达分析等）。关键的技术方法包括：利用深度冬眠动物模型（如金仓鼠、地松鼠）进行长期生理监测（如核心体温T_b）；采用免疫组织化学技术检测细胞激活标志物c-FOS；运用分子生物学技术（如qPCR、RNA测序）分析特定脑区（如下丘脑）的基因表达变化；以及借鉴光遗传学、化学遗传学等在非冬眠模型（如小鼠）中已证实的技术路径，为未来在冬眠模型中验证假说提供了方向。

研究结果

1. 冬眠作为变阻稳态的范例

文章首先确立了冬眠是变阻稳态的一个典型例子。这体现在两个时间尺度上：长周期（季节性）和短周期（T-A循环）。在季节性尺度上，动物在冬眠前会进行能量储备（如增加体重）、降低基础代谢率和基础体温（如图1A所示，金仓鼠从约37°C降至34°C），为冬眠做好准备；在春季，则会自发终止冬眠，恢复夏季生理状态。在短周期尺度上，动物在数天甚至更短的时间内，其体温、代谢率等生理参数的稳态设定点会在蛰伏时的极低水平和觉醒时的较高水平之间剧烈波动（图1B）。尽管设定点改变，但无论是蛰伏期还是觉醒期，机体（尤其是大脑）对体温、血氧/二氧化碳分压（pO₂/pCO₂）等参数仍保持着精确的稳态控制，只是防御的目标值不同。这表明下丘脑作为体温、能量平衡等生理功能的高级控制中心，其内部的调控机制必然发生了适应性的改变。

2. MBH伸长细胞：连接季节时间、代谢信号与下丘脑的枢纽

MBH伸长细胞之所以被认为是理想的“变阻器”候选，源于其独特的功能和连接属性。

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  代谢信号感知者：研究表明，MBH伸长细胞能够感知葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等多种代谢燃料，并表达相应的受体（如味觉受体）。它们还能转运 leptin（瘦素）、葡萄糖等信号分子。这表明它们具备直接接收外周代谢反馈信号的能力。
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  季节时间接收器：MBH伸长细胞参与一条经典的光神经内分泌通路，用于调控季节性生理（如繁殖）。这条通路始于视网膜对光周期的感知，通过松果体分泌的褪黑素（melatonin）传递时间信息。表达褪黑素受体MT1的垂体结节部（pars tuberalis）通过分泌促甲状腺激素（thyrotropin, TSH）将季节信息传递给邻近的MBH伸长细胞。伸长细胞上的TSH受体被激活后，会改变其内部脱碘酶2（deiodinase 2, DIO2）和脱碘酶3（DIO3）的活性，从而局部调节下丘脑中具有生物活性的三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine, T3）的浓度。T3水平的改变进而驱动季节性生理变化（图1C）。人为改变下丘脑甲状腺激素状态，可以模拟或阻断季节性生理准备，包括西伯利亚仓鼠的季节性日蛰伏（daily torpor），这强烈提示该通路在冬眠的季节性调控中扮演重要角色。
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  下丘脑信号的发出者：MBH伸长细胞并非被动的传感器，它们还能通过释放乳酸、生长因子（如FGF21）或神经递质等方式，与下丘脑的神经元（如ARC中的AgRP神经元）进行通信，从而影响摄食、代谢率和体温等。

3. 伸长细胞纤毛：潜在的敏感性调节开关

假说的核心在于，MBH伸长细胞如何实现对其接收信号敏感性的调节？作者将焦点放在了细胞的初级纤毛（primary cilia）上。纤毛是细胞表面的天线状结构，是许多G蛋白偶联受体（GPCRs）的信号平台。作者团队的研究发现，在西伯利亚仓鼠的母体光周期编程（MPP）模型中，MBH伸长细胞上纤毛的数量会随着光周期（模拟季节）的变化而改变，并且与动物的越冬状态相关。在冬眠模型金仓鼠中，他们也观察到MBH伸长细胞中与纤毛相关的基因表达随季节状态而变化。已知的纤毛病（ciliopathies）常伴有代谢异常，而抑制纤毛组装会降低神经元对代谢反馈的敏感性导致肥胖。因此，作者提出，季节性的光周期-TSH-T3信号通路可能通过改变MBH伸长细胞纤毛的数量或功能，进而改变其表面受体（如代谢物受体）的聚集和信号转导效率，最终实现对代谢信号敏感性的“重编程”（图1D）。这种敏感性的季节性调整，为冬眠的进入和退出设定了“许可”状态。

4. T-A循环的急性调控：敏感性变化的动力学

对于更短时间的T-A循环，作者认为可能涉及另一种机制。蛰伏期间体温的下降会导致所有生化反应速率减慢（Q10效应），包括纤毛上GPCR的信号转导。这种因温度引起的信号处理速率的固有变化，本身就可能改变表观上的信号设定点，从而参与T-A循环的调控。这与基于代谢物积累/耗竭的模型相符，但增加了“信号敏感性也随温度变化”这一维度（图1D）。作者团队发现，在金仓鼠从蛰伏中觉醒的早期，MBH伸长细胞显示出c-FOS激活，这提示它们可能确实接收了觉醒相关的代谢信号并参与其中。

结论与意义

综上所述，Shona H. Wood研究员提出了一个整合性的工作模型：MBH伸长细胞作为大脑中的“变阻器”，通过其独特的解剖位置，整合来自垂体结节部的季节性时间信号（TSH）和来自外周/脑脊液的急性代谢状态信号。季节性的TSH-T3通路通过改变伸长细胞纤毛的特性，长期地“设定”细胞对代谢信号的敏感性基线，从而允许冬眠状态的发生。而在单个T-A循环中，体温变化导致的生化反应速率改变，以及代谢物本身的波动，共同急性地调节着信号通路的输出，驱动蛰伏与觉醒的周期性转换。

这一假说将冬眠的长期季节性准备与短期的T-A循环调控有机地联系起来，为理解大脑如何实现极端生理状态下的变阻稳态提供了全新的概念框架。尽管该假说尚需大量实验验证（如鉴定T-A循环中的关键代谢物、在冬眠模型中进行伸长细胞特异性基因操作等），但它明确指出了MBH伸长细胞这一特定细胞类型是未来研究的关键靶点。对冬眠这一自然奇迹的深入探索，不仅有助于揭示生命适应极端环境的奥秘，也可能为人类代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）的研究和治疗提供新的启示，因为这些疾病本质上也涉及能量稳态调控的失常。