氧化负担、NFκB和D1受体的上调与新精神活性物质卡芬太明的神经毒性行为有关；GPx-1基因在神经调节中的作用

《Neurochemical Research》：Up-regulation of Oxidative Burden, NFκB, and D1 Receptor Is Involved in the Neuropsychotoxic Behaviors Induced by Camfetamine, a New Psychoactive Substance; Involvements of the Neuromodulation by GPx-1 Gene

　　安非他命类似物（CFA）通过诱导氧化应激、NFκB激活及D1受体上调引发小鼠行为异常，GPx-1 knockout小鼠更显著，表明GPx-1具保护作用。NFκB作为上游分子调控D1受体激活，拮抗剂可抑制行为效应及受体表达。

　　

摘要

反兴奋剂卡芬胺（CFA）是一种具有复杂作用机制的精神刺激剂，但其心理行为特征尚不明确。随着越来越多的证据表明，精神刺激剂引发的行为与氧化应激和多巴胺能系统的改变有关，我们研究了CFA介导的心理行为机制是否需要这些改变。我们使用7.5毫克/千克的CFA（腹腔注射）在雄性野生型（WT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）-1敲除（KO）小鼠中评估了条件性位置偏好（CPP）和行为敏化（BS）现象。同时检测了纹状体中的氧化还原参数、多巴胺D1/D2受体的表达以及核因子κB（NFκB）的DNA结合活性。为了研究CFA的心理毒性机制，我们使用了D1受体拮抗剂SCH 23,390和NFκB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）。CFA显著增强了超氧化物歧化酶（SOD）-1和SOD-2的水平，但并未引起GPx/GPx-1水平的代偿性升高，从而导致氧化标志物的增加。CFA对D2受体表达没有显著影响，但显著增加了D1受体表达和NFκB活性。CFA诱导的D1受体免疫反应性和磷酸化NFκB免疫反应性在同一细胞中共同出现。这些变化以及CFA引起的CPP和BS现象在GPx-1 KO小鼠中比在WT小鼠中更为明显，这表明GPx-1可能具有保护作用。SCH 23,390和PDTC能够减轻CPP和BS现象；PDTC减弱了CFA引起的D1受体上调，而SCH 23,390对NFκB活性没有影响，这表明NFκB是CFA诱导D1受体激活的上游分子。综合结果表明，CFA引起的异常行为需要氧化应激、NFκB和D1受体的激活。GPx/GPx-1可能作为保护机制，对抗CFA引起的神经毒性。