通过氟西汀盐酸盐抑制GHS-R1a来调节食欲：从计算预测到在食物限制大鼠中的临床前验证

《Nutrire》：Modulating appetite via GHS-R1a inhibition with fluoxetine HCl: from computational prediction to preclinical validation in food-restricted rats

　　食欲调节药物氟西汀通过抑制ghrelin受体和分子动力学模拟，证实其具有长效缓释特性，并在限制性饮食动物模型中有效降低皮质酮水平并改善行为，为应急食欲抑制和体重管理提供新思路。

　　

目的

人类的生存依赖于获取食物以满足基本的代谢需求。在食物短缺时期，饥饿感会显著降低生产力和稳定性，甚至可能导致抑郁和失眠。本研究旨在利用氟西汀（Fluoxetine HCl）来抑制食欲，并探索其在紧急情况下抑制饥饿和辅助体重管理方面的潜在用途。

方法

本研究通过计算机模拟（silico）逆向对接和分子动力学技术，针对生长激素分泌促进受体（GHS-R1a）来抑制胃饥饿素（ghrelin）的作用。采用响应面方法（Response Surface Methodology, RSM）和中心复合设计（Central Composite Design, CCD）制备了具有缓释特性的氟西汀HCl片剂，并对其进行了评估。随后在慢性食物限制模型中进行了体内实验以验证其效果。

结果

研究发现，氟西汀与胃饥饿素受体（PDB ID：7F83）的结合最为有效。分子动力学模拟显示，在两次独立模拟过程中，药物与受体之间的结合保持稳定，未出现明显的构象变化。傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和差示扫描量热法（DSC）分析均未检测到药物与聚合物之间的不相容性。体外释放实验表明，根据Korsmeyer-Peppas模型动力学，药物释放时间可长达8小时，硬度值介于3.16至3.43 kg/cm2之间。在间歇性禁食的啮齿动物模型中，食物限制导致皮质酮水平升高，而治疗后这一现象显著减轻。与自由进食的动物相比，食物限制的动物由于压力和焦虑的增加，活动能力也有所下降。最后，对食物限制组动物的组织学观察进一步验证了该实验模型在研究食欲调节方面的适用性。

结论

研究表明，氟西汀可能是紧急情况下抑制食欲的理想选择，具有广阔的应用前景。

图形摘要