小肠神经内分泌肿瘤（SI-NETs）远处转移与预后列线图模型的开发与验证

《Hormones & Cancer》：Development and validation of nomograms for distant metastasis and prognosis of small intestinal neuroendocrine tumors

　　本研究针对小肠神经内分泌肿瘤（SI-NETs）早期诊断困难、远处转移（DM）风险高且预后差的问题，基于SEER数据库大样本数据，开发并验证了分别用于预测SI-NETs患者DM风险和DM患者总体生存（OS）的两个新型列线图模型。模型整合了原发部位、分级、TNM分期等关键临床病理因素，展现出优异的预测准确性和临床实用性，为个体化治疗决策提供了量化工具。

　　

在消化道肿瘤的隐秘角落里，小肠神经内分泌肿瘤（Small Intestinal Neuroendocrine Tumors, SI-NETs）正以一种悄然增长的趋势引起医学界的警惕。自20世纪70年代以来，美国SI-NETs的发病率已增长约6倍，年发病率达到1.3/10万人，使小肠成为仅次于肺部的神经内分泌肿瘤第二好发部位。这些起源于肠嗜铬细胞的肿瘤具有高度异质性，多数表现为惰性病程，但部分病例却极具侵袭性，甚至在确诊时已发生远处转移（Distant Metastasis, DM）。

临床上，SI-NETs患者早期症状常常模糊不清，只有当肿瘤引发肠缺血、梗阻或穿孔等严重并发症，或影像学检查发现原发灶或转移灶时，才会出现更特异性症状。常规影像学检查如磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）和计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）能够检测明显的播散性病变，而正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（Positron Emission Tomography-Computed Tomography, PET-CT）则是检测SI-NETs微转移的更可靠方法。然而，PET-CT等精密影像模态受限于设备可用性低和成本高昂，难以在临床广泛应用，无法满足早期高效筛查的需求。

更令人担忧的是，大多数SI-NETs患者在确诊时已处于IV期，常伴有远处转移，其中最常发生在肝脏（50-75%的病例）。伴有远处转移的SI-NETs患者五年生存率在不同研究中报告为46%至75%，不仅严重影响患者生活质量和生存结局，也给医疗资源带来沉重负担。

虽然美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）推荐的肿瘤-淋巴结-转移（Tumor-Node-Metastasis, TNM）分期系统已成为SI-NETs的重要预后因素，但年龄、治疗干预或肿瘤分级等其他因素同样会影响SI-NETs的预后。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分类中的核分裂计数和Ki-67增殖指数有助于评估SI-NETs患者的预后，但AJCC或WHO分类在个体水平精确预后预测方面的适用性有限。因此，临床迫切需要能够整合所有相关临床病理因素的实用工具，以提高评估SI-NETs患者远处转移风险及其预后的准确性。

在这一背景下，列线图（Nomogram）作为一种量化预测模型工具，能够基于个体患者的临床特征，将统计预测模型简化为对事件概率的单一数值估计，在肿瘤学预后和风险预测中的应用已得到充分验证。Xu等研究人员在《Discover Oncology》上发表了题为“Development and validation of nomograms for distant metastasis and prognosis of small intestinal neuroendocrine tumors”的研究，旨在开发并验证两个预测模型，分别预测SI-NETs患者的远处转移风险和伴有远处转移患者的预后情况。

研究方法概述

本研究基于监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库，纳入了2000年至2021年间诊断为SI-NETs的患者。研究建立了两个独立队列：预测队列包括4,046例SI-NETs患者，用于分析与远处转移相关的风险因素并开发预测列线图；预后队列包括882例伴有远处转移的SI-NETs患者，用于确定与总体生存相关的决定因素并构建预后列线图。

研究采用多变量逻辑回归分析确定远处转移的独立预测因素，并基于这些因素构建预测列线图。对于预后模型，首先使用最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）Cox回归筛选候选变量，然后将LASSO保留的变量输入多变量Cox比例风险模型，仅保留P<0.05的变量作为独立预后因素构建最终列线图。两个列线图均通过受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（Decision Curve Analysis, DCA）进行严格验证。

研究结果

患者基线特征与远处转移风险因素

研究共纳入4,046例SI-NETs患者，其中882例（21.8%）在初始诊断时伴有远处转移。多变量逻辑回归分析显示，原发部位、分级、组织学类型、T分期、N分期和肿瘤大小是SI-NETs发生远处转移的独立预测因素（p<0.05）。

特别值得注意的是，原发部位与远处转移风险存在显著关联。与未特定说明（Not Otherwise Specified, NOS）部位相比，十二指肠肿瘤的远处转移风险显著降低，而回肠和空肠肿瘤的风险相对较高。这一发现提示小肠不同解剖部位的肿瘤可能具有不同的生物学行为，下段小肠肿瘤由于更丰富的淋巴引流和直接汇入门静脉系统的血液供应，可能更容易发生远处转移。

肿瘤大小也是重要的预测指标，大于20毫米的肿瘤比较小于10毫米的肿瘤远处转移风险增加3.5倍以上。肿瘤分级方面，II级和III/IV级肿瘤相比I级肿瘤具有更高的转移风险，其中III/IV级肿瘤的风险是I级肿瘤的2.2倍。

远处转移预测列线图的开发与验证

基于上述独立预测因素，研究人员构建了一个新颖的列线图来预测SI-NETs患者的远处转移风险。该列线图通过将每个变量的得分相加，计算总分并在底部刻度上投影，直观显示患者的远处转移风险。

验证结果显示，该列线图在训练集和验证集中的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）分别为0.751和0.746，表明具有良好的判别能力。校准曲线显示观察结果与列线图预测概率之间具有极好的一致性。决策曲线分析进一步证实了该模型的显著临床效用。

与单个独立风险因素相比，列线图提供了显著更优的预测能力，强调了多因素整合模型在临床预测中的优势。

预后风险因素分析

对于伴有远处转移的SI-NETs患者，研究人员通过LASSO Cox回归分析和多变量Cox比例风险模型确定了六个独立预后因素：年龄、性别、肿瘤分级、组织学类型、手术和化疗。

值得注意的是，男性性别是预后不良的独立预测因素，这可能与性激素受体表达的差异有关。研究表明，许多胃肠胰神经内分泌肿瘤表达雌激素受体和孕激素受体，而雄激素受体在SI-NETs中的表达显著高于健康肠组织，男性患者更容易发生肠系膜转移，导致预后较差。

化疗与较差的总生存期相关，这一反直觉的发现可能反映了严重的选择偏倚。临床实践中，化疗通常保留给疾病生物学行为最具侵袭性、转移负荷高、有症状或疾病快速进展的患者，因此接受化疗的患者群体本身就具有更晚期和侵袭性的疾病特征。

手术治疗的患者预后显著优于未手术患者，这可能得益于新治疗策略和改善的术后管理，为临床医生说服犹豫不决的患者接受手术提供了证据。

预后列线图的开发与验证

基于确定的独立预后因素，研究人员构建了预测SI-NETs伴远处转移患者2年、3年和5年总体生存率的列线图。

时间依赖性ROC曲线分析显示，训练集中2年、3年和5年总体生存的AUC分别为0.747、0.725和0.721，验证集中相应值分别为0.792、0.776和0.769，表明列线图对伴有远处转移的SI-NETs患者的总体生存具有稳健的预测性能。

校准曲线显示预测和观察到的总体生存之间具有强烈一致性，决策曲线分析证实了列线图在总体生存预测中的良好临床效用。

Kaplan-Meier分析显示，根据列线图风险评分划分的高危患者总体生存期显著短于低危组，证实了该模型的有效风险分层能力。

模型稳健性与亚组分析

广泛的亚组分析评估了开发预测模型的稳健性和普适性。对于远处转移风险预测模型，基于关键临床病理特征划分的多个亚组中，模型均表现出稳定优异的判别能力。对于预后列线图，风险分层在不同亚组中的有效性得到验证，高危患者在各预定义亚组中均显示较短的总体生存期，强烈证实预后风险分层是一个独立且强大的工具。

研究结论与意义

本研究成功开发了创新的预测模型，用于预测SI-NETs患者的远处转移风险以及伴有远处转移患者的总体生存期。这两个预测模型具有重要的临床意义，可帮助临床医生为SI-NETs患者制定最佳治疗方案，最终为患者带来更有效的治疗获益。

研究的核心价值在于将统计模型转化为能够指导临床行动的工具。开发的双重列线图解决了SI-NETs管理中的两个关键决策点，从而提供了从诊断到预后的连续指导。对于远处转移风险列线图，该工具在初始诊断时提供了风险分层的量化手段。例如，计算得出具有高远处转移风险的患者可能需要进行强化的分期检查，如使用68Ga-DOTANOC PET-CT而非常规CT进行先进功能成像，以更早发现隐匿性转移。识别高危个体还可能促使多学科肿瘤委员会讨论前期系统性治疗的潜在益处。

对于伴有远处转移的SI-NETs患者的预后列线图，该工具可帮助评估治疗的风险和获益，从而优化治疗选择。例如，医生可使用列线图估计患者2年、3年和5年的生存率，基于这些估计决定是采取更积极的治疗选择还是更保守的观察方法。该工具为患者和临床医生提供了可视化沟通的方式，如果患者通过列线图了解其生存可能性，可以做出更明智的治疗决策。

尽管研究结果稳健，但本研究仍存在一些局限性。回顾性分析可能引入偏倚，结果的普适性可能受到队列特定人口特征的影响。数据完全来自SEER数据库，虽然全面，但主要代表美国人群，可能限制研究结果对其他人群的适用性。预测列线图在训练队列中开发并经过严格内部验证，但缺乏外部验证队列仍然是一个限制。此外，模型中的预测变量仅限于常规临床病理参数，SEER数据库缺乏关键的分子和生物标志物数据，如Ki-67指数、嗜铬粒蛋白A和神经元特异性烯醇化酶。未来研究应聚焦于将这些生物标志物与已建立的临床病理模型整合，创建更强大的多组学预后工具。

总之，这项研究为SI-NETs的精准医疗提供了实用工具，通过量化个体化风险预测，有望改善这一罕见但日益增多的肿瘤的患者管理策略。随着进一步验证和完善，这些列线图有望成为临床医生制定个体化治疗决策的重要辅助工具，最终改善SI-NETs患者的预后和生活质量。