综述：从多维视角探讨肥胖影响乳腺癌的生物学机制

《Hormones & Cancer》：Exploring the biological mechanisms of obesity affecting breast cancer from a multidimensional perspective

　　本综述系统梳理了肥胖与乳腺癌关联的最新研究进展，从内分泌调节（如瘦素/脂联素失衡）、细胞间通讯（如脂肪细胞外泌体）、肿瘤免疫微环境（如巨噬细胞极化形成冠状结构）、肠道菌群失调（如β-葡萄糖醛酸酶影响雌激素肠肝循环）、肥胖相关基因多态性（如FTO、LEP）及生物钟紊乱等多维度，深入解析肥胖促进乳腺癌发生发展的复杂网络，为肥胖相关乳腺癌的精准防治提供新视角。

　　

引言

肥胖作为全球性健康挑战，通过慢性炎症和代谢紊乱显著促进乳腺癌的发病机制。尤其值得注意的是，肥胖与绝经后乳腺癌风险呈正相关，而与绝经前乳腺癌的关联存在争议，且与三阴性乳腺癌（TNBC）的独特关联提示其机制具有异质性。肥胖微环境中的激素受体信号、免疫浸润及代谢适应等背景依赖性机制，共同构成了复杂的作用网络。

内分泌机制

脂肪组织作为内分泌器官，其功能失调导致脂联素（抗炎、抗肿瘤）水平降低，而瘦素（LEP）等促炎介质升高。LEP通过结合其受体（ObR）或与雌激素受体（ER）相互作用，激活JAK/STAT3、MAPK、PI3K/Akt等多条关键通路，促进乳腺癌干细胞（BCSCs）自我更新、上皮-间质转化（EMT）及化疗耐药。例如，LEP可上调CPT1B表达，增强脂肪酸β-氧化（FAO），进而维持BCSCs干性。此外，LEP还通过调节IL-2、IFN-γ等炎症因子影响CD4⁺ T细胞极化，并经由肥大细胞信号介导巨噬细胞向M1表型转化。

相反，脂联素通过AdipoR受体抑制Wnt、Akt通路，诱导MCF-7细胞凋亡，并拮抗LEP的促癌作用。临床常用药物如二甲双胍（metformin）和利拉鲁肽（liraglutide）可通过提升脂联素水平展现抗肿瘤活性。

肥胖相关的胰岛素抵抗和高胰岛素血症亦激活IGF-1/PI3K/Akt通路，在WNIN/GR-Ob肥胖大鼠模型中，IGF-1R、pAkt等高表达驱动乳腺细胞增殖与扩散。

细胞间通讯网络

肥胖状态下，脂肪细胞外泌体内容物改变（如Rac1信号调控）可诱导三阴性乳腺癌（TNBC）细胞发生EMT并增强侵袭能力。此外，脂肪细胞来源的囊泡通过改变基质金属蛋白酶（MMP）活性，促进MCF-7和MDA-MB-231细胞的迁移与侵袭。

脂肪细胞与免疫细胞交互作用塑造肿瘤免疫微环境：肥大脂肪细胞死亡后释放促炎因子，招募巨噬细胞并形成冠状结构（CLS），持续产生TNF-α、IL-6等炎症因子，通过TLR4信号加剧局部炎症。三维共培养模型显示，巨噬细胞条件培养基可促进脂肪细胞释放IL-1β、TNF-α，进而增强乳腺癌细胞侵袭性。

肥胖还通过促炎因子和脂联素失调诱导免疫抑制微环境：巨噬细胞M1/M2比例失衡，PD-L1上调；LEP信号促使T细胞过度表达PD-1，导致T细胞耗竭；NK细胞功能受损，Tregs增殖抑制抗肿瘤免疫，共同构建免疫抑制状态。

肠道菌群关联

肥胖人群肠道菌群失调（拟杆菌门减少、厚壁菌门增加）通过短链脂肪酸（SCFA）减少和促炎信号增强，加剧慢性炎症。关键菌群代谢酶β-葡萄糖醛酸酶（GUS）活性升高，促进雌激素肠肝循环，增加血液雌激素水平，进而提升乳腺癌风险。

高脂饮食（HFD）诱导的菌群释放大量亮氨酸，激活骨髓祖细胞mTORC1信号，促进多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）浸润，导致乳腺癌预后不良。菌群平衡还影响治疗效果：如抗生素破坏菌群稳态会降低曲妥珠单抗（trastuzumab）疗效；而菌群代谢物可增强免疫检查点阻断（ICB）疗效，通过促进CD8⁺ T细胞干性提升应答率。干预策略如粪便微生物移植（FMT）和益生菌补充颇具潜力，但需进一步临床验证。

肥胖相关基因多态性

FTO基因单核苷酸多态性（SNP）rs9939609与ER活性和PI3K/Akt通路相关，并通过m⁶A甲基化修饰调控乳腺癌细胞代谢。FTO抑制剂MO-I-500在TNBC模型中显示抗肿瘤效果。

LEP基因启动子区-2548位点多态性（如-2548AA基因型）与肥胖女性乳腺癌风险增加相关。黑皮质素4受体（MC4R）基因突变（如rs17782313）与单基因肥胖相关，但和乳腺癌关联未明确。胰岛素受体底物1（IRS-1）Gly972Arg多态性虽与胰岛素抵抗相关，却与乳腺癌死亡率无显著关联。

生物钟紊乱的作用

生物钟基因（如PER2、BMAL1）调控能量代谢和炎症过程。肥胖可下调PPAR-γ，进而通过SLC1A5破坏BMAL1表达，扰乱白色脂肪组织（WAT）生物钟。反之，昼夜节律紊乱（如轮班工作）增加肥胖和代谢疾病风险。

在乳腺癌中，PER2表达下调促进细胞过度增殖，并与BRCA1协同调控ER表达；BMAL1通过Nrf2调控抗氧化过程，并影响中性粒细胞炎症、M1/M2巨噬细胞平衡及EMT相关基因表达，从而增强乳腺癌细胞侵袭性。生物钟紊乱与肥胖、乳腺癌形成双向促进的复杂网络。

结论与展望

肥胖通过内分泌失调、细胞间通讯、菌群-宿主互作、基因多态性及生物钟紊乱等多维度机制，共同驱动乳腺癌进展。这些机制通过炎症因子、代谢通路和免疫调控等关键节点相互耦合，构成复杂交互网络。未来需通过多学科交叉研究，靶向这一网络开发精准干预策略，以改善肥胖相关乳腺癌患者的预后。