综述：脂肪免疫微环境：年龄相关性脂肪组织功能障碍的催化剂

《Immunity & Ageing》：Adipose immune microenvironment: catalyst of age-related adipose tissue dysfunction

　　本综述系统阐述了衰老过程中脂肪组织免疫微环境的动态演变及其在年龄相关性脂肪功能障碍中的核心作用。文章重点解析了免疫细胞（如巨噬细胞、B细胞、T细胞）和脂肪因子（如瘦素、脂联素）的年龄相关性改变，揭示了NLRP3炎症小体等关键分子作为连接炎症与代谢紊乱的桥梁。作者进一步探讨了靶向脂肪组织炎症（如Senolytics、卡路里限制、SGLT2抑制剂等）作为改善脂肪功能、促进健康衰老的潜在治疗策略，为理解免疫代谢衰老提供了新视角。

　　

随着年龄增长，机体代谢功能逐渐衰退，年龄相关性慢性疾病风险显著增加。脂肪组织作为重要的免疫调节和内分泌器官，在衰老过程中发生显著改变，其功能障碍已成为系统性衰老的核心环节。本文将深入探讨衰老脂肪组织的免疫景观重塑及其对组织功能的深刻影响。

年龄相关性脂肪组织改变

脂肪组织随年龄增长呈现分布变化，通常表现为皮下白色脂肪组织（sWAT）减少而内脏脂肪组织（VAT）扩张。VAT的扩增与慢性炎症水平升高密切相关。衰老还促进脂质在非脂肪组织和血管中的异位积累。骨髓脂肪组织（BMAT）的年龄相关性积累会减少造血干细胞生成，并降低B淋巴细胞数量。同时，衰老导致产热脂肪组织（包括棕色和米色脂肪）丢失，米色脂肪生成能力受损，棕色脂肪（BAT）质量和功能下降，这有助于老年人体温维持能力下降。

衰老脂肪组织中衰老细胞持续累积是另一显著特征。衰老细胞表现出不可逆的细胞周期停滞和衰老相关分泌表型（SASP）。脂肪组织中的衰老细胞包括衰老脂肪细胞、衰老脂肪前体细胞（APCs）以及衰老免疫细胞（如巨噬细胞和T细胞）。这些细胞通过分泌SASP因子，不仅抑制脂肪生成，还促进免疫细胞募集，形成炎症性免疫微环境。

衰老脂肪组织还与缺氧和纤维化密切相关。血管密度降低、血管内皮生长因子（VEGF）表达减少以及组织灌注不足共同促进了缺氧环境。肥大的脂肪细胞超出氧气扩散极限，进一步加剧局部缺氧，诱导缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）高水平表达。缺氧不仅促进脂质积累和脂肪细胞肥大，还刺激细胞外基质（ECM）成分产生，导致纤维化。纤维化脂肪组织不利于脂肪细胞扩张和血管生成，形成功能障碍和炎症加剧的恶性循环。

在功能方面，衰老脂肪组织表现出内分泌和代谢功能紊乱。衰老APCs的增殖和分化能力受损，脂肪生成能力减弱。脂肪细胞肥大导致脂质积累或动员能力受损，与胰岛素抵抗（IR）相关。脂肪组织分泌谱也发生显著改变，促炎脂肪因子（如瘦素）增加而抗炎脂肪因子（如脂联素）失调，共同促进系统性慢性低度炎症和代谢紊乱。

衰老脂肪组织中的免疫景观

脂肪组织巨噬细胞（ATM）

巨噬细胞是脂肪组织中最大的免疫细胞群。单细胞测序技术揭示了ATM的异质性。衰老过程中，小鼠VAT巨噬细胞景观发生转变：血管相关巨噬细胞和CD169⁺CD11c^-神经相关巨噬细胞（NAM）减少，而脂质相关巨噬细胞和CD38年龄相关巨噬细胞（AAM）增加。衰老ATM表现出磷代谢和炎症通路增强，而AMPK、PPAR和氧化磷酸化通路减弱。衰老还诱导具有p16表达和胞葬功能减弱的衰老样巨噬细胞群体。

多种因素参与调节年龄相关性ATM炎症。核因子κB（NF-κB）作为ATM核心转录因子，调节肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和IL-1β等多种炎症介质合成。Toll样受体4（TLR4）通路介导游离脂肪酸诱导的炎症。LTB4-BLT1通路也参与衰老模型中的促炎细胞因子产生。缺氧和HIF-1α转录介导ATM的趋化和促炎表型极化。内质网（ER）应激和伴随的超敏反应进一步加剧炎症级联。代谢紊乱是驱动ATM炎症表型的重要基础。CD38积累会降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）水平，导致炎症和氧化代谢缺陷。

衰老ATM通过多种机制驱动脂肪组织功能障碍。M1型巨噬细胞产生的IL-6和TNF-α等促炎细胞因子干扰胰岛素受体信号，诱导局部和系统性IR。ATM上调儿茶酚胺降解机制，介导年龄相关性脂肪分解受损。衰老巨噬细胞表现SASP和持续DNA损伤反应（DDR）。SASP与受体结合诱导旁分泌增殖停滞，并导致其他免疫细胞功能障碍。M2型ATM诱导人间充质干细胞（MSCs）衰老并削弱其抗纤维化能力。转化生长因子-β（TGF-β）还可导致APCs的DNA损伤、活性氧（ROS）积累和脂肪生成受损。

B细胞

衰老脂肪组织中B细胞深度参与组织重塑和功能障碍。存在表型不同的B细胞亚群，包括B1、B2、调节性B细胞（Breg）和年龄相关B细胞（ABCs）。衰老小鼠VAT中B1细胞数量增加，并转化为4-1BBL B1a细胞（4BL细胞）。衰老VAT显示炎症性B2细胞数量增加。ABCs在人和小鼠衰老脂肪组织中扩增，与衰老、慢性炎症和自身免疫疾病密切相关。ABCs表达转录因子T-bet，通常高表达自身免疫性IgG2a/c抗体。最新研究描述了记忆样非衰老B细胞，称为非衰老老年脂肪B细胞（AABs），缺乏CD11c和T-bet表达，具有独特转录特征和分泌组。

异常B细胞浸润和功能改变参与介导脂肪组织功能障碍。B2细胞和ABCs来源的促炎细胞因子和IgG抗体引起组织损伤，并形成正循环激活和募集其他炎症免疫细胞。在小鼠中，AABs通过IL-1R表达响应IL-1信号，导致细胞增殖和后续脂肪分解抑制。B细胞还调节年龄相关性非经典脂肪分解。功能失调的B1细胞通过增强巨噬细胞NLRP3相关炎症反应间接抑制非经典脂肪分解。

IgG：独立的衰老因子

IgG在衰老过程中积累于各种老化组织。靶向清除IgG可减轻小鼠多组织衰老表型。衰老相关IgG积累依赖于巨噬细胞中FcRn介导的IgG循环通路。IgG积累可直接激活ATM炎症反应，并通过TGF-β/SMAD信号通路促进脂肪组织纤维化。IgG还通过其Fc-CH3结构域与胰岛素竞争性结合胰岛素受体，阻碍胰岛素信号传导。IgG糖基化模式也发生年龄相关性变化，包括半乳糖基化和唾液酸化减少，以及非半乳糖基化增加。这些变化被认为是潜在衰老标志。

衰老脂肪组织的一个显著特征是ABCs来源的自身免疫IgG积累。通过缺氧、细胞毒性和DNA损伤等机制，巨噬细胞和脂肪细胞可呈递自身抗原，促进针对脂肪细胞衍生抗原的特定自身抗体产生。

T细胞

衰老VAT中T细胞群体发生显著变化。常规CD4⁺和CD8⁺T细胞均增加，CD8⁺T细胞增加更多。脂肪γδ T细胞也随年龄增加，而恒定自然杀伤T（iNKT）细胞显著减少。调节性T（Treg）细胞主要特征为CD25和Foxp3。早期研究表明Treg在衰老VAT中积累，但最新研究显示其数量或比例在衰老过程中保持相对稳定。衰老选择性扩增表达过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和IL-33受体ST2的促炎亚集，而通过腺苷抑制炎症的CD73^hiTreg显著减少。这种失衡使其功能从维持免疫稳态转向促进病理状态。

T细胞重塑改变衰老脂肪组织炎症环境，并对功能障碍至关重要。清除T淋巴细胞可改善年龄相关性代谢紊乱。常规CD4⁺和CD8⁺T细胞释放高浓度干扰素-γ（IFN-γ）等炎症因子，减弱胰岛素信号。T细胞变化通过影响其他免疫细胞加剧炎症。p38α是脂肪组织T细胞关键调节因子，T细胞特异性敲除p38α可保护小鼠免受脂肪组织炎症影响。衰老VAT中γδ T细胞积累促进局部和系统性炎症。缺乏γδ T细胞的老年小鼠显示IL-6水平降低和代谢表型改善。相比之下，iNKT细胞显著缺失，损害组织修复能力并促进代谢紊乱。衰老VAT中Treg富集直接诱导IR，特异性清除这些细胞可改善葡萄糖摄取能力。胰岛素信号是驱动Treg功能异常的关键因素之一。

近期研究强调T细胞对产热脂肪组织衰老的作用。具有衰老表型的衰老T细胞在老年小鼠BAT中积累，并通过分泌IFN-γ抑制前脂肪细胞向棕色脂肪细胞分化。γδ T细胞通过分泌IL-17A帮助维持体温。骨髓来源的S100A8⁺T细胞在老年小鼠BAT中显著积累，通过S100A8-RBM3信号通路形成神经免疫脂肪界面，抑制BAT神经支配。

其他免疫细胞

健康年轻个体VAT中存在大量嗜酸性粒细胞，但其频率随年龄下降。ILC2来源的IL-5减少可能是小鼠嗜酸性粒细胞减少的原因之一。脂肪组织嗜酸性粒细胞（ATEs）通过产生IL-4激活M2型巨噬细胞，维持脂肪组织稳态。衰老导致ATEs减少，移植年轻小鼠嗜酸性粒细胞至老年小鼠有助于改善脂肪组织代谢功能。

脂肪组织树突状细胞（DCs）主要是髓样/常规树突状细胞（cDCs），可分为cDC1和cDC2。cDC1有利于维持脂肪组织功能。缺乏cDC1的小鼠在衰老过程中表现出促炎ATM积累、能量代谢受损和IR。cDC1通过诱导iNKT细胞分泌IFN-γ维持脂肪组织稳态。

先天淋巴细胞（ILCs）可分为ILC1、ILC2和ILC3。ILC2产生IL-5和IL-13等Th2细胞因子，通过帮助嗜酸性粒细胞和M2巨噬细胞发挥抗炎作用。衰老导致脂肪驻留ILC2显著缺失，扩增这些衰老ILC2会导致产热能力丧失。ILC1和ILC3是促炎细胞，通过激活JAK3/STAT5信号增殖。ILC1还通过TGF-β1/Smad3信号与巨噬细胞相互作用促进脂肪组织纤维化。

NLRP3炎症小体：连接炎症与脂肪组织年龄相关性功能障碍的桥梁

损伤相关分子模式（DAMPs）在衰老过程中增加。死亡脂肪细胞以及ROS和脂肪酸等应激因子增加促进局部DAMPs释放。NLRP3炎症小体通过感知DAMPs响应各种细胞损伤信号。衰老脂肪组织中的缺氧、机械应激和游离脂肪酸激活NF-κB信号，上调NLRP3，随后NLRP3炎症小体激活通过caspase-1依赖性途径促进IL-1β和IL-18释放。NLRP3炎症小体作为连接年龄相关性脂肪组织功能障碍与炎症反应的核心枢纽。此外，NLRP3炎症小体参与儿茶酚胺降解调节，有助于衰老脂肪组织脂肪分解和脂质代谢过程受损。NLR3炎症小体在年龄相关细胞群体扩张中发挥特定作用。靶向NLRP3炎症小体的治疗策略显示出对健康衰老的特别益处。

脂肪因子

瘦素

衰老通常与高瘦素血症和瘦素抵抗相关。瘦素通过下丘脑中瘦素受体Ob-Rb调节食欲和能量代谢，主要触发JAK2/STAT3通路，并激活PI3K/Akt、mTOR和AMPK。年龄相关性瘦素抵抗原因包括瘦素下游信号丢失、下丘脑核Ob-R表达减少导致中枢瘦素摄取减少，以及下丘脑中细胞因子信号抑制物3（SOCS-3）水平增加。慢性瘦素-黑素皮质素信号通路导致下丘脑MC4R⁺神经元纤毛缩短，促进肥胖和瘦素抵抗。

瘦素还发挥促炎作用，通过结合免疫细胞上Ob-Rb激活JAK2/STAT3通路。瘦素注射促进胰岛炎症，增加1型糖尿病风险。瘦素促进小鼠巨噬细胞吞噬和促炎细胞因子产生，刺激人循环单核细胞增殖和活化。瘦素与其他因子协调促进人循环T淋巴细胞向促炎Th1表型转变。瘦素通过激活JAK2/STAT3和p38MAPK/ERK1/2信号通路激活人B细胞。

瘦素信号与多种年龄相关疾病相关。瘦素通过LOXL3和mTOR通路诱导软骨细胞衰老和异常自噬，并通过STAT3-FGF7轴促进骨骼干细胞衰老。瘦素有助于促进慢性肾病和2型糖尿病。瘦素还参与骨关节炎炎症和ECM重塑。

脂联素

脂联素是通过其受体AdipoR1和AdipoR2激活下游通路的抗炎脂肪因子。脂联素信号通过AMPK和PPARα等通路促进骨骼肌脂肪酸氧化，抑制肝葡萄糖产生，改善胰岛素敏感性。它还能抑制NF-κB激活，减少促炎介质产生，促进人巨噬细胞抗炎表型，保护血管内皮功能。脂联素在多种疾病中发挥保护作用：其信号抑制心肌肥大，减轻缺血再灌注损伤，并通过激活AMPK和STAT3等通路保护肾脏和结肠等器官免受应激损伤。

临床证据显示循环脂联素水平随年龄增加，与寿命正相关；然而，脂联素作用因健康状态、年龄和疾病条件而异。虽然基础科学报告和百岁老人研究支持脂联素有益代谢作用，但一些报告意外地将高脂联素水平与老年人心血管不良结局相关联，这一矛盾称为“脂联素悖论”。meta分析还注意到肌肉减少症与较高脂联素水平相关。脂联素对长寿的影响可能取决于其亚型和研究人群特征。

其他脂肪因子

衰老脂肪组织表现出经典促炎细胞因子水平增加。这些促炎细胞因子降低PPARγ表达，抑制前脂肪细胞分化和成熟。TNF-α通过激活激素敏感性脂肪酶促进游离脂肪酸释放，直接导致IR；还能通过胰岛素受体底物-1的自分泌激活阻断胰岛素-受体相互作用。

蛋白质组学研究促进了促炎脂肪因子范围的扩大。抵抗素主要由脂肪细胞分泌，与代谢疾病相关；其血浆水平与IR相关。内脂素主要由VAT产生，在肥胖个体中表达更高，系统性水平与衰老和代谢紊乱相关。趋化素参与脂肪细胞分化和代谢调节。前脂肪细胞因子1（Pref-1）由前脂肪细胞产生，在小鼠中过表达时促进脂代谢紊乱和IR。骨桥蛋白（SPARC）也由脂肪组织分泌，与人类脂肪细胞分化、增生和IR相关。脂肪酶视黄醇结合蛋白4（RBP4）过表达或直接给药增加代谢紊乱，而其敲除改善胰岛素敏感性。

除脂联素外，脂肪组织分泌各种其他抗炎脂肪因子。内脏脂肪素（Vaspin）主要由VAT产生，与肥胖和衰老密切相关。成纤维细胞生长因子21（FGF-21）促进胰岛素敏感性和葡萄糖处理。分泌型卷曲相关蛋白5（SFRP5）通过抑制Wnt/JNK信号通路减少炎症因子合成。网膜素-1（Omentin-1）通过AMPK/AKT/NF-κB/MAPK通路增强胰岛素敏感性。内收蛋白-1（Intelectin-1）通过AMPK/mTOR/p38MAPK信号缓解线粒体功能障碍。C1q/TNF相关蛋白（CTRPs）激活AMPK信号通路减少炎症。脂质运载蛋白14（LCN14）是脂质运载蛋白家族新成员，过表达时有益于胰岛素敏感性。这些抗炎脂肪因子在调节胰岛素敏感性、慢性炎症和年龄相关功能障碍中起关键作用。

靶向脂肪组织炎症的治疗策略

Senolytics

清除衰老细胞可降低人类慢性炎症和年龄相关性失调。达沙替尼和槲皮素（D&Q）通过抑制年龄相关性冠状结构、T细胞和巨噬细胞增加，以及衰老基因表型表达发挥抗衰老作用。D&Q治疗改善葡萄糖耐量并降低肝糖异生。此外，使用靶向衰老细胞的纳米疫苗通过增强CD8⁺T细胞免疫反应性和细胞毒性，显著改善年龄相关性脂肪组织代谢紊乱。Senolytics对脂肪组织免疫细胞负荷的有益影响可能是其减少衰老细胞负担和改善代谢功能的关键机制。

卡路里限制（CR）和间歇性禁食（IF）

数十年来，CR和IF被认为是关键抗衰老方法。CR和IF作用于多种关键代谢通路，如PPARγ、胰岛素、TGF-β、AMPK、瘦素和SIRT1信号通路。IF增加DPP4阴性脂肪干细胞群体，并提高老年小鼠嗜酸性粒细胞水平，表明通过恢复免疫微环境改善代谢。C57BL/6J小鼠研究表明CR和IF共同延长寿命，改善炎症、免疫和代谢功能。CR/IF促进ATM抗炎极化，减少促炎ATM，从而改善年龄相关性脂肪组织免疫和代谢紊乱。然而，矛盾研究表明长期禁食饮食触发人脂肪组织炎症因子上调。CR/IF可能通过多种复杂机制相互作用影响脂肪组织炎症和功能。

SGLT2抑制剂

SGLT2是位于近端小管的葡萄糖和钠协同转运蛋白，通过促进尿葡萄糖排泄降低血糖。SGLT2抑制剂最初开发用于治疗糖尿病，具有预防和减少糖尿病患者细胞衰老的潜在功效。抑制SGLT2诱导类似CR和IF的代谢状态。SGLT2抑制剂减少瘦素水平，抑制促炎ATM积累并增强M2极化。抑制SGLT2有助于清除脂肪组织衰老细胞，缓解脂肪组织炎症，增强免疫监视功能，从而减轻年龄相关性代谢功能障碍。代谢组学分析表明短期使用卡格列净可上调AICAR，并通过降低程序性死亡配体1水平增强清除衰老细胞的免疫能力。

二甲双胍

研究表明二甲双胍有效抑制SASP，预防年龄相关功能紊乱并延长T2DM患者预期寿命。二甲双胍通过AMPK/mTOR信号通路调节年龄相关蛋白合成，促进自噬并增加蛋白降解。二甲双胍抑制人脂肪细胞细胞周期进展和mTOR信号，有助于减少SASP产生并对脂肪组织发挥抗炎作用。二甲双胍还在体外增强人APCs的脂肪生成。二甲双胍显示逆转衰老脂肪组织功能障碍的效果。

GLP-1受体激动剂（GLP-1Ras）

GLP-1RAs如司美格鲁肽，保存胰岛素分泌，减少胰高血糖素释放，并发挥抗炎作用。除糖尿病外，司美格鲁肽益处延伸至心血管疾病、脑功能、脂肪组织和免疫稳态。值得注意的是，司美格鲁肽通过靶向炎症、氧化应激和干细胞耗竭促进健康衰老。司美格鲁肽治疗增加T2DM患者前脂肪细胞增殖，并通过β-肾上腺素能受体增敏增强棕色和米色脂肪细胞脂肪生成。它还通过激活免疫细胞上GLP-1R和抑制NF-κB信号通路减少慢性炎症。司美格鲁肽富集保护性炎症通路，从而减少炎症和氧化应激。

结论与未来展望

单细胞转录组分析首次识别了WAT中免疫细胞的年龄相关性激活。脂肪组织炎症在衰老中起主要作用。随着年龄增长，促炎细胞逐渐占据主导，形成持续性低度炎症并促进年龄相关功能紊乱。然而，免疫微环境的异质性及其对年龄相关代谢疾病的影响仍不清楚。未来研究需要关注脂肪组织中免疫细胞亚群，及其与周围细胞的相互作用，以更好理解衰老过程中的免疫调节。此外，研究需要识别驱动免疫细胞积累的主要因素及其在脂肪组织中的表型，以及年龄相关信号触发的免疫细胞亚群的动态发展和演化。许多研究指出VAT炎症存在性别相关差异，强调性别可能是影响脂肪组织相关免疫微环境和代谢的独立因素。虽然BAT似乎不易发生炎症，但新兴研究将年龄相关性产热下降与免疫调节相关联， underscoring the need for further exploration of the immune microenvironment in BAT. 作为可调节因子，脂肪因子和IgG是潜在的调控途径。此外，大多数衰老研究是在小鼠中进行的，由于人类样本获取困难。尽管18-24个月的老年小鼠大致对应56-69岁人类年龄，仍不能充分模拟人体复杂生理变化。近年来，许多研究强调肥胖和衰老脂肪组织之间的相似性，如代谢功能障碍和慢性炎症。然而，两者间也存在差异，例如衰老脂肪组织显示ATM丰度降低。这表明不同代谢背景和环境对脂肪组织炎症和功能的影响存在异质性。最终，靶向脂肪组织免疫微环境可能为应对脂肪组织年龄相关性代谢功能障碍挑战提供新方法。