综述：NHE9与内体pH值：在神经发育、精神疾病及神经退行性疾病中的共同作用机制

《European Journal of Neuroscience》：NHE9 and Endosomal pH: Converging Mechanisms in Neurodevelopmental, Psychiatric and Neurodegenerative Disorders

　　NHE9作为内体pH关键调节因子，通过影响突触Ca2?动态、 vesicle exocytosis等机制与神经发育/退行性疾病相关，其功能障碍可能作为共病机制上游因素。

　　

摘要

Na⁺(K⁺)/H⁺交换蛋白NHE9（SLC9A9）是内体pH值的关键调节因子，越来越多地被认为在神经发育、精神疾病和神经退行性疾病中共同存在的一种病理机制——内体功能障碍——中起着重要作用。NHE9在大脑中含量丰富，它作为质子泄漏通道，平衡由vacuolar ATP酶驱动的酸化过程，从而精细调节对突触、神经回路和行为功能至关重要的腔内pH值。从结构上看，NHE9通过类似“电梯”的运输机制以二聚体形式发挥作用。从功能上看，它调节神经元和胶质细胞的多种过程，如突触前Ca²⁺动态、突触囊泡的外排、内吞回收以及谷氨酸的清除，这些过程对神经传递和突触可塑性都至关重要。因此，NHE9与多种脑部疾病有关，包括自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病。遗传学研究还表明，NHE9与多发性硬化症和慢性疼痛中的干扰素-β治疗反应有关，进一步凸显了其广泛的神经学意义。尽管有越来越多的证据，但NHE9功能障碍与神经发育到神经退行性疾病这一连续过程中临床表型之间的机制联系仍不明确。这篇综述综合了来自细胞模型、动物研究和人类遗传学的概念进展和发现，构建了一个模型，将NHE9功能障碍视为多种脑部疾病的共同致病因素。目前的关键知识空白包括基因型-表型相关性、不同亚型的具体作用以及神经元与胶质细胞之间的相互作用。来自患者的系统和体内模型对于阐明机制和开发靶向疗法至关重要。确定这些疾病中内体pH值失调的共性机制将有助于实现NHE9的药物治疗。未来的研究应制定策略来恢复内体稳态，有可能中断加剧症状并推动疾病进展的致病性正反馈循环。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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同行评审

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