综述：哺乳动物细胞昼夜节律同步的作用及其影响

《FEBS Letters》：The role and implications of mammalian cellular circadian entrainment

　　哺乳动物细胞通过光、进食和温度三大外部信号实现 circadian 节律的同步，挑战了 SCN 作为唯一控制节律中枢的传统观点。研究发现，细胞自主性机制（如 PER 蛋白调控、激素信号传递）和温度直接感知（HSF1、CIRP 蛋白作用）共同驱动节律调整，且昼夜节律失调（如轮班工作）可能通过降低节律振幅影响健康。

　　细胞生物钟的同步机制是生命科学研究中的一个重要领域，它揭示了生物体如何通过与外界环境的互动来调节其内部节律。这一机制不仅对理解生物节律的基础原理至关重要，而且在应对现代生活中常见的昼夜节律紊乱问题，如轮班工作、跨时区旅行和太空探索等方面具有广泛的现实意义。细胞层面的同步过程，即细胞如何将外界信号转化为自身节律的调整，是当前研究的热点之一。本文将从细胞生物钟的发现、主要同步信号的传递机制以及这些机制对生物体整体节律和健康的影响三个方面进行深入探讨。

### 细胞生物钟的发现

细胞生物钟的概念源于对哺乳动物节律系统的研究。传统上，人们认为哺乳动物的昼夜节律主要由下丘脑的视交叉上核（SCN）调控，该结构作为中枢生物钟，负责接收外界光信号并将其传递至全身，以协调不同器官的节律活动。然而，随着科学技术的发展，研究人员发现不仅仅是SCN，每一个细胞都具有独立的生物钟机制。这种发现颠覆了以往的观点，表明细胞层面的节律调节具有高度的普遍性。

在实验中，科学家通过组织切片技术观察到，包括肺、肝和骨骼肌在内的多种组织在体外培养条件下仍然能够表现出节律性。这说明，即使在没有SCN的情况下，细胞仍然可以维持其节律功能。进一步的研究表明，这些细胞节律可以被外部同步信号所调节，例如光照、进食和温度变化。这种发现为理解细胞层面的节律调节机制奠定了基础，也推动了细胞生物钟研究的快速发展。

### 主要同步信号的传递机制

哺乳动物的生物钟主要受到三种外部同步信号的影响：光、进食和温度。这些信号通过不同的途径传递到各个细胞，从而调整其内部节律。

#### 光信号

光是哺乳动物生物钟最直接的同步信号。然而，大多数细胞本身并不具备光感受能力，因此它们依赖于视网膜中的特定细胞来接收光信号。这些细胞包括内源性光敏感视网膜神经节细胞（ipRGCs），它们能够检测光的强度和质量，并将这些信息传递给SCN。SCN作为中枢生物钟，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）将光信号转化为皮质醇等激素的释放，这些激素进一步影响其他细胞的节律调节。

研究表明，皮质醇可以通过增加PER1和PER2的表达来重置细胞的节律。PER蛋白是生物钟的核心组成部分，它们在节律调控中起着关键作用。具体来说，PER1和PER2的表达受促肾上腺皮质激素（GCGR）和cAMP激活剂的影响。这些机制表明，光信号通过复杂的神经内分泌通路传递到细胞，并通过调节PER蛋白的表达来影响细胞的节律。

#### 食物信号

进食是另一种重要的同步信号。当食物供应发生变化时，哺乳动物的节律会随之调整，以适应新的环境条件。研究表明，进食时间可以通过多种激素传递到细胞，例如胰岛素和胰高血糖素。这些激素能够激活cyclic AMP response element-binding protein（CREB），从而影响PER蛋白的表达。

胰岛素被证实是传递进食时间信号的关键分子。在体外培养的细胞中，胰岛素能够显著增加PER1和PER2的表达，从而调整细胞的节律。此外，胰岛素受体的表达在多种组织中广泛存在，这表明胰岛素在不同细胞中都可能起到同步作用。然而，与光信号不同，进食信号并不依赖于中枢协调，而是通过分散的组织间信号传递机制来实现。

#### 温度信号

温度变化是第三种主要的同步信号。即使在恒温动物中，体温也会随着昼夜节律而波动。研究表明，温度变化可以通过多种机制影响细胞的节律。例如，热休克因子1（HSF1）和冷诱导RNA结合蛋白（CIRP）被发现与温度信号的传递密切相关。HSF1能够调节PER2的表达，而CIRP则在温度下降时增加其表达水平。

此外，温度变化还可能通过翻译调控机制影响细胞的节律。例如，温度升高会导致PER2基因的上游存在一个温度敏感的最小上游开放阅读框（m-uORF），从而促进PER2的翻译。这种机制表明，温度信号可以通过多种途径影响细胞的节律，而不仅仅是通过转录调控。

### 细胞同步机制对生物体整体节律和健康的影响

细胞层面的同步机制不仅影响个体细胞的节律，还对整个生物体的节律协调和健康状况具有深远影响。研究表明，当细胞的同步机制受到干扰时，例如在轮班工作或跨时区旅行中，生物体的节律会变得紊乱，从而增加患病的风险。例如，轮班工作可能导致细胞的节律失相，进而增加患糖尿病和癌症的风险。

细胞同步机制的研究还揭示了生物钟的灵活性和适应性。不同类型的细胞对同一同步信号的反应可能有所不同，这表明细胞层面的同步机制具有高度的特异性。例如，胰岛素对不同组织的影响可能不同，而温度信号可能通过不同的分子机制影响不同细胞的节律。

### 未来研究方向

尽管已有大量关于细胞同步机制的研究，但仍有许多问题需要进一步探索。例如，细胞之间是否通过直接的细胞间通信来协调其节律？目前的研究表明，虽然某些细胞可以通过旁分泌信号传递节律信息，但这种通信在大多数情况下并不明显。因此，细胞层面的同步机制可能更多依赖于外部信号的直接作用，而不是细胞间的相互协调。

此外，不同同步信号之间的相互作用机制尚不明确。例如，光、进食和温度信号如何共同作用以维持生物体的整体节律？这些信号是否在不同组织中以不同的方式传递？进一步的研究将有助于揭示这些复杂的机制，并为改善生物节律紊乱提供新的思路。

总之，细胞层面的同步机制是理解生物节律调节的重要组成部分。随着研究的深入，科学家们希望能够更好地利用这些机制来改善人类健康，特别是在应对轮班工作、跨时区旅行和太空探索等挑战时。未来的研究将重点关注这些机制的细节，以及它们在不同组织和细胞类型中的作用，从而为生物节律的调控和应用提供更全面的理解。