热诱导的胎儿-母体界面病理生理及代谢变化，是导致早产的诱因

《The FASEB Journal》：Heat-Induced Pathophysiological and Metabolic Changes at the Feto-Maternal Interface Predisposing to Preterm Birth

　　高温暴露对母胎界面细胞线粒体功能及氧化应激的影响机制研究。通过体外模型考察39℃高温下母体蜕膜细胞（DECs）和胎儿羊膜上皮细胞（AECs）的线粒体功能障碍、氧化应激、炎症激活及代谢紊乱，揭示高温诱导的细胞衰老与SASP现象，并发现DECs和AECs对热应激存在特异性响应。

　　

摘要

随着全球气温的上升，高温暴露与早产（PTB）之间的关联日益受到关注。由于对潜在病理生理机制的理解不足，临床干预措施仍然有限。本研究旨在探讨胎儿-母体界面（FMis）处由热引起的病理生理和代谢变化，并探究这些变化在早产病理生理学中的机制意义。我们采用了一种二维体外热暴露模型，使用母体蜕膜细胞（DECs）和胎儿羊膜上皮细胞（AECs），在39°C下培养以诱导热应激。我们评估了线粒体功能（ATP水平和基因表达）、氧化应激（通过谷胱甘肽定量）、应激信号传导（p38MAPK和NF-κB蛋白水平）、细胞衰老（SA-β-Gal染色）以及炎症激活（细胞因子定量）。靶向代谢组学被用来评估热诱导的代谢变化。热暴露导致线粒体功能障碍，表现为ATP生成减少，以及两种细胞类型中热休克蛋白家族D成员1（HSPD1）和ATP合成酶F1亚基（ATP5F1）的表达紊乱，同时DECs中的电压依赖性阴离子选择性通道1（VDAC1）也受到影响。热诱导的氧化应激（两种细胞类型中谷胱甘肽[GSH]水平降低）导致DNA损伤、应激信号分子p38MAPK激活、细胞衰老以及与衰老相关的分泌表型（SASP；炎症细胞因子[IL-6和GM-CSF]增加）。热诱导的代谢变化包括能量、氨基酸、表观遗传学以及与免疫调节相关的代谢物和代谢途径。尽管AECs和DECs之间许多热诱导的代谢变化存在重叠，但也观察到了细胞类型特异性的反应。我们的发现突显了母体和胎儿细胞对热应激的敏感性，并提供了关于热诱导的病理生物学和代谢紊乱的不同程度以及细胞特异性反应的见解。未来在整合FMi中多种细胞类型的热暴露模型上的进一步研究，有助于识别用于预测早产的热相关生物标志物。

图形摘要

本研究展示了一种全面的二维体外热暴露模型，使用在39°C下热处理的母体蜕膜细胞（DECs）和胎儿羊膜上皮细胞（AECs），以及随后的生理和代谢变化。热应激引发了包括线粒体功能障碍在内的生理变化，表现为ATP生成减少以及关键线粒体标志物（HSPD1和ATP5F1）的表达紊乱。热诱导的氧化应激也很明显（细胞内GSH水平降低），这随后导致了DNA损伤、细胞衰老和炎症激活。热处理后也出现了代谢紊乱。

披露

T.D.H. 是《Cell Press—STAR Protocols》的编委会成员，并担任该期刊的副学术编辑。其他作者没有需要披露的信息。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可在本文的方法部分和/或支持信息中找到。