通过代谢特征研究奶酪摄入量与2型糖尿病易感性之间的因果关系：来自孟德尔随机化的见解

《Journal of Dairy Science》：Examining the causal link between cheese intake and susceptibility to type 2 diabetes through metabolic traits: Insights from Mendelian randomization

　　奶酪摄入与2型糖尿病（T2D）风险的关系及代谢机制研究。采用孟德尔随机化方法，基于 UK Biobank 和 FinnGen 数据集，分析249种代谢物中介效应，发现奶酪摄入可降低T2D风险（OR=0.616），主要中介代谢物包括甘油三酯（3.55%）、游离胆固醇（5.84%）、清蛋白（2.69%）等，提示脂质代谢和清蛋白水平是关键机制，为饮食预防T2D提供新证据。

　　这项研究通过使用孟德尔随机化（MR）方法，探讨了奶酪摄入与2型糖尿病（T2D）风险之间的因果关系及其潜在的代谢中介机制。研究基于英国生物银行（UK Biobank）提供的数据，分析了与奶酪摄入相关的遗传变异，并评估了这些变异对T2D风险的影响，同时结合了来自芬兰基因组计划（FinnGen）的249种代谢物数据。通过严格选择工具变量，并采用逆方差加权（IVW）方法以及敏感性分析（如MR-Egger方法）和中介效应测试，研究发现奶酪摄入与T2D风险呈负相关，即奶酪摄入可能降低T2D的发生率。

研究中提到，奶酪富含蛋白质、脂肪以及多种生物活性成分，如脂肪酸和磷脂，这些成分可能通过调节代谢途径来影响T2D的风险。分析结果表明，有26种代谢物在奶酪摄入与T2D风险之间起中介作用，其中包括甘油三酯（如总甘油三酯水平，中介效应占3.55%）、游离胆固醇（如高密度脂蛋白中的游离胆固醇水平，中介效应占5.84%）、葡萄糖（中介效应占3.43%）和白蛋白（中介效应占2.69%）。此外，研究还发现一些与T2D相关的代谢物，例如苯丙氨酸（Phe，OR=1.14）、亮氨酸（Leu，OR=1.22）和缬氨酸（Val，OR=1.13）的水平升高与T2D风险增加相关，而白蛋白（OR=0.871）和载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，OR=0.871）的水平降低则与T2D风险减少有关。

奶酪摄入可能通过调节脂质代谢物（如甘油三酯、胆固醇酯）和白蛋白水平，从而降低T2D的风险。这些发现揭示了饮食在预防T2D中的新代谢途径，并强调了对奶酪特定成分（如发酵产物）进行进一步研究的必要性。研究还指出，奶酪的摄入可能通过影响脂质代谢物的组成和比例，间接降低T2D的风险，而不是通过直接增加T2D的危险因素。

研究的方法部分详细描述了数据来源和分析流程。奶酪摄入数据来源于英国生物银行，T2D风险数据来自芬兰基因组计划，而249种代谢物数据则来自其他研究。为了确保工具变量的选择合理，研究采用了严格的筛选标准，包括设定全基因组显著性阈值（P < 5 × 10??）、限制连锁不平衡（r2 < 0.001）和建立大于10,000 kb的聚类距离。此外，研究排除了与结果显著相关的SNP，以减少可能的直接联系。通过使用R软件（版本4.3.2）和TwoSampleMR包（版本0.5.10），研究进行了数据标准化、工具变量选择和稳健的分析方法。

研究还通过中介效应分析，评估了249种代谢物在奶酪摄入与T2D风险之间的中介作用。中介效应计算为奶酪摄入与中介物之间的β系数乘以中介物与T2D风险之间的β系数。结果显示，26种代谢物在奶酪摄入与T2D风险之间起到了中介作用，而其中一些代谢物（如白蛋白和葡萄糖）的中介效应占总效应的比例分别为2.69%和3.43%。这些代谢物的中介效应表明，奶酪摄入可能通过调节这些代谢物的水平，从而影响T2D的发生率。

讨论部分强调了奶酪的营养成分及其可能的保护作用。奶酪的蛋白质、脂肪和生物活性成分可能通过调节代谢途径来降低T2D的风险。先前的研究也表明，奶酪摄入可能与T2D风险降低相关，但具体的机制尚未明确。研究还指出，某些脂质代谢物和载脂蛋白的水平变化可能与T2D风险相关，而奶酪摄入可能通过影响这些代谢物的水平来发挥其保护作用。此外，研究还提到，白蛋白和载脂蛋白A1的水平降低可能与T2D风险增加相关，而奶酪摄入可能通过增加白蛋白水平来降低T2D的风险。

然而，研究也指出了其局限性。首先，研究的代谢物种类有限，仅涵盖了部分相关代谢物，可能遗漏了其他潜在的代谢物。其次，缺乏对奶酪摄入的具体种类和摄入量的详细信息，可能影响研究结果的准确性。第三，研究样本主要来自欧洲血统的人群，因此其结果可能不适用于其他种族和民族。最后，研究无法完全排除未测量的混杂因素和反向因果关系的可能性。

研究的结论指出，奶酪摄入可能通过影响关键代谢物和脂蛋白成分来降低T2D的易感性。这些发现有助于更深入地理解饮食因素如何调节与T2D预防相关的代谢途径，并为未来的研究提供了新的方向。研究强调了进一步探索奶酪特定成分及其代谢机制的重要性，同时也为糖尿病预防策略的制定提供了科学依据。