机器学习预测秀丽隐杆线虫寿命并揭示衰老相关病理的器官特异性致死机制

《Communications Biology》：Machine learning predicts lifespan and suggests underlying causes of death in aging C. elegans

　　本研究针对遗传与环境干预如何通过影响衰老相关病理进而调控寿命这一核心问题，开展了以机器学习为驱动的大规模病理学分析。研究人员系统评估了47种不同条件下秀丽隐杆线虫五种主要年龄相关病理的发展规律，构建随机森林模型成功预测了79%的寿命变异，揭示咽部和肠道病理是寿命的关键预测因子，并发现衰老病理学存在显著的性别二态性。该研究为理解器官特异性病理在衰老致死中的作用提供了新范式。

　　

衰老是阿尔茨海默病、心血管疾病和2型糖尿病等多种晚期疾病的主要诱因，深刻影响着全球公共卫生系统。虽然动物模型研究已发现众多能延长寿命的遗传和环境干预手段，但这些干预如何通过影响衰老相关病理（senescent pathology）最终调控寿命，仍是衰老研究领域缺失的关键环节。特别是在经典模式生物秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中，尽管已知daf-2和daf-16等基因能显著影响寿命，但其作用机制——从基因到信号通路，再到病理表现，最终导致死亡的全链条因果关系——仍不清晰。

为填补这一空白，由伦敦大学学院等机构研究人员开展的最新研究，通过整合大规模病理学数据和机器学习算法，成功构建出能精准预测线虫寿命的计算模型，并揭示了咽部和肠道病理在寿命限制中的核心作用。这项发表于《Communications Biology》的研究，为理解衰老过程中器官特异性病理的致死贡献提供了全新视角。

研究方法上，作者主要通过差分干涉对比（DIC）显微镜动态追踪了线虫在47种遗传或环境干预下五种核心年龄相关病理的发展：咽部退化、肠道萎缩、假体腔脂蛋白池（PLLs）积累、远端性腺萎缩和子宫肿瘤形成。研究数据既包括新生成的实验数据，也整合了既往研究的公共数据集。关键技术创新在于采用随机森林（Random Forest）等机器学习算法，以病理评分的时间变化量而非绝对值作为输入特征，建立了寿命预测模型。针对野生型个体和不同处理群体的队列分析，确保了模型的普适性。

生命延长处理差异性地影响衰老病理

研究发现，不同延寿干预措施对年龄相关病理的抑制程度存在显著差异。例如，在胰岛素/IGF-1信号（IIS）通路操纵、线粒体功能调节和mTOR通路干预等条件下，肠道和咽部病理的改善最为明显，而子宫肿瘤受的影响相对较小。这种病理抑制模式的异质性，为机器学习分析病理与寿命的关联提供了理想的数据基础。

病理与健康指标衰退的差异相关性

通过比较病理进展与排便、运动和咽泵等健康指标的相关性，研究揭示了器官功能衰退的特异性关联。肠道萎缩与排便功能下降密切相关，而子宫肿瘤的发展则与运动能力（身体弯曲）下降高度相关。有趣的是，咽泵功能的衰退晚于咽部病理发展的高峰期，提示神经控制改变可能比器官退化本身对摄食行为的影响更大。

年龄相关病理发展速率与寿命的负相关

研究证实病理进展速率与寿命呈负相关（R²=0.5）。为更精确地量化病理影响，作者将原始病理评分转换为Z值（Z-score）以标准化比较，随后应用机器学习算法进行深入分析。

利用机器学习识别潜在的生命限制性病理

在比较线性回归、支持向量机（SVM）和随机森林（RF）等多种模型后，发现基于时间点间病理评分变化的随机森林模型预测性能最优（R²=0.79，平均绝对误差2.77天）。

特征重要性分析显示，咽部和肠道病理是寿命的最强预测因子。进一步分析发现，在短寿命动物中，咽部病理的预测权重更高，可能与咽部大肠杆菌感染导致的早死相关；而在长寿命动物中，子宫肿瘤的预测重要性上升，提示在避免早死后，肿瘤成为更主要的致死因素。

年龄相关病理发展的性别二态性

研究发现了显著的性别差异：雄虫几乎不出现卵黄池积累、肠道萎缩、性腺萎缩和子宫肿瘤等雌雄同体常见的严重病理，但两性在咽部退化程度上相似。

这与雄虫寿命通常比雌雄同体长约20%的现象一致，表明衰老路径存在根本性差异。研究人员推测，雌雄同体中严重的生殖相关病理可能反映了半致死性生殖程序（semelparous reproductive death）的存在，而雄虫则可能主要死于咽部衰老相关的病理。

研究结论表明，机器学习方法能有效解析衰老病理与寿命间的复杂关系，揭示不同病理在特定条件下的致死贡献具有情境依赖性。咽部和肠道病理被确定为秀丽隐杆线虫晚期死亡的关键决定因素，而性别特异性病理模式则提示生殖衰老路径的显著差异。这些发现不仅推进了对线虫衰老机制的理解，也为研究更高等生物的衰老相关疾病提供了新思路。特别是机器学习模型在预测寿命方面的高精度（R²=0.79），堪比人类衰老生物标志物预测实际年龄的准确度，展现了计算生物学在衰老研究中的巨大潜力。