与化脓性肝脓肿严重程度相关的铁代谢紊乱

《Food Science & Nutrition》：Iron Metabolism Disorders Associated With the Severity of Pyogenic Liver Abscess

　　血清铁蛋白作为评估急性肝脓肿（PLA）严重程度和鉴别细菌性肝脓肿（BLA）的关键生物标志物。通过分析MIMIC-IV数据库和北京第三医院独立队列，发现铁代谢紊乱（血清铁蛋白升高、转铁蛋白和总铁结合能力降低）与肝功能异常及炎症指标（白细胞计数、中性粒细胞比例）显著相关。血清铁蛋白最佳截断值为390 ng/mL，预测中重度PLA的敏感度为87.5%；748 ng/mL截断值鉴别BLA的特异性达71.2%。研究证实铁代谢紊乱参与PLA病理生理过程，为早期诊断、分层治疗和预后评估提供新依据。

　　在医学领域，肝脏脓肿是一种严重的腹腔感染，具有较高的发病率和死亡率。目前的诊断方法往往耗时、效率低下且成本高昂，这使得及时识别和评估肝脏脓肿的严重程度成为一项重要挑战。本研究通过分析临床数据，探讨了铁代谢异常与肝脏脓肿（尤其是铁蛋白）之间的关系，并发现铁蛋白可以作为评估肝脏脓肿严重程度的有力生物标志物，同时有助于早期识别细菌性脓肿。研究还强调了铁代谢与营养免疫机制在疾病发展中的潜在作用，为肝脏脓肿的管理提供了理论基础。

肝脏脓肿是由病原体（如细菌、真菌、阿米巴原虫）通过胆道、肝动脉或门静脉侵入肝脏而引起的局部化脓性病变。在严重情况下，肝脏脓肿可能导致肝细胞坏死、肝功能损害和全身炎症反应，甚至造成高死亡率。由于其急性发作和非特异性临床表现，肝脏脓肿的诊断难度较大，容易与其他疾病混淆。因此，寻找能够有效评估疾病严重程度的生物标志物，有助于早期识别严重病例，从而提高治疗效率和预后。

铁作为一种微量元素，在体内代谢过程中发挥着关键作用。铁的吸收、利用、储存和循环是一个持续的过程，维持着铁的动态平衡，这一平衡贯穿于整个铁稳态调控。肝脏作为铁稳态调控的主要器官，通过合成铁蛋白来维持这一平衡。已有研究表明，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的血清铁蛋白水平较高，且与肝脏脂肪变性的程度呈正相关。此外，铁蛋白也被用于评估由新冠病毒引起的肝损伤。在感染性疾病中，铁不仅是病原体和宿主维持生命所必需的元素，同时也是病原体与宿主之间争夺铁资源的关键因素。越来越多的研究证明，血清铁蛋白与感染性疾病的发展密切相关。例如，血清铁蛋白已被用于预测登革热和流感感染的预后，而铁代谢紊乱则与细菌/病毒性肺炎和败血症的易感性增加有关。

尽管肝脏脓肿是一种严重的腹腔感染，其发病率和死亡率均较高，但目前对肝脏脓肿的病因和病理生理机制仍缺乏深入理解。铁代谢在疾病发展中的作用，尤其是铁蛋白，尚不清楚。值得注意的是，铁代谢的稳态与饮食营养和营养免疫机制密切相关，可能影响铁的吸收与利用，以及炎症反应的强度。然而，目前尚无研究探讨铁代谢在肝脏脓肿发生发展中的潜在作用。

因此，本研究旨在探讨铁代谢紊乱与肝脏脓肿严重程度之间的关系，评估铁蛋白在评估肝脏脓肿严重程度和识别细菌感染中的有效性，并为解释营养免疫机制在肝脏脓肿发生发展中的作用提供理论依据。

本研究的数据来源于美国马萨诸塞州波士顿的Beth Israel Deaconess Medical Center的MIMIC-IV数据库，该数据库记录了自2008年至2019年入住急诊科或重症监护室（ICU）的患者综合临床信息。通过完成美国国家卫生研究院（NIH）关于人体研究保护的课程并成功通过协作机构培训计划（CITI）评估，研究人员获得了数据访问权限。研究纳入了493例肝脏脓肿患者，通过国际疾病分类第九版（ICD-9）代码572.0和第十版（ICD-10）代码K75.0进行筛选，最终纳入125例符合纳入标准的患者。同时，研究还从北京大学第三医院招募了36例肝脏脓肿患者和10名健康对照者，系统收集了他们的实验室检测结果和血清样本，进行靶向分析。

为了评估铁代谢紊乱与肝脏脓肿严重程度之间的关系，研究人员分析了血清铁、铁蛋白、总铁结合力（TIBC）等指标，并将其与肝功能指标（如谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、碱性磷酸酶ALP、总胆红素TBIL、乳酸脱氢酶LDH、白蛋白ALB）以及全身炎症指标（如白细胞WBC、中性粒细胞比值NEUT%、单核细胞比值MONO%）进行相关性分析。结果显示，铁代谢紊乱在肝脏脓肿患者中普遍存在，与肝功能损害和全身炎症水平密切相关。铁蛋白水平在肝脏脓肿严重程度增加时显著升高，而血清铁、转铁蛋白和总铁结合力则显著下降。这些结果表明，铁代谢紊乱可能在肝脏脓肿的病理生理过程中起重要作用。

为了验证铁蛋白在评估肝脏脓肿严重程度方面的有效性，研究人员通过ROC曲线分析，发现铁蛋白水平为390 ng/mL时，对肝脏脓肿严重程度的预测能力最佳，其敏感性达到87.5%。此外，铁蛋白也被用于识别细菌性脓肿（BLA），其截断值为748 ng/mL时，对BLA的识别能力较好，具有较高的敏感性和特异性。这表明铁蛋白不仅能够反映肝脏脓肿的严重程度，还可能在早期识别细菌性病因方面发挥关键作用。

本研究还通过临床验证队列进一步验证了铁代谢紊乱在肝脏脓肿中的表现。研究团队从北京大学第三医院收集了36例肝脏脓肿患者的血清样本，并与10名健康对照者进行了比较。结果显示，肝脏脓肿患者的血清铁和总铁结合力显著降低，而铁蛋白显著升高。这一结果与MIMIC-IV数据库中的发现一致，表明铁代谢紊乱在肝脏脓肿患者中普遍存在。此外，铁蛋白与肝功能指标和炎症标志物之间存在显著相关性，进一步支持了铁代谢紊乱与肝脏脓肿严重程度之间的联系。

铁代谢紊乱可能由肝脏功能障碍和宿主防御机制共同引发。肝脏作为铁代谢调控的中枢器官，其功能受损会导致铁蛋白合成减少，进而影响血清铁和总铁结合力水平。同时，感染引发的炎症因子（如IL-6）通过激活JAK2-STAT3通路，促进肝细胞中肝铁蛋白（hepcidin）的表达，从而减少铁的细胞外输出，增加细胞内铁的储存，进一步导致铁蛋白的积累。此外，肿瘤坏死因子α（TNF-α）通过NF-κB通路独立增强铁蛋白的转录，进一步促进铁蛋白水平的升高。在本研究中，系统性炎症指标（如WBC、NEUT%）与血清铁呈负相关，与铁蛋白呈正相关，表明铁蛋白在评估肝脏脓肿严重程度方面具有重要价值。

然而，这种适应性调节也可能带来潜在风险。例如，长期血清铁水平下降可能导致炎症性贫血，而铁蛋白水平过度升高则可能通过促进氧化应激加重肝损伤。因此，在临床实践中，需要对铁代谢指标进行动态监测。在疾病早期，血清铁水平的适应性降低和铁蛋白水平的适应性升高可以有效抑制细菌生长，对全身铁代谢影响较小，因此应避免盲目补充铁剂。然而，如果感染未能及时控制，铁稳态将严重受损，导致严重的铁缺乏和恶性贫血，此时需要进行靶向铁补充以增强机体的修复能力。铁蛋白、血清铁和炎症指标应在2-3天内定期检测，以跟踪铁稳态和炎症反应的变化。在感染未得到有效控制时，铁稳态的严重破坏可能导致铁缺乏和恶性贫血，此时需要进行靶向铁补充以增强机体的修复能力。此外，考虑到口服铁剂可能导致胃肠道副作用和患者依从性差，静脉铁剂虽然能快速提升血红蛋白水平，但可能无法解决铁利用障碍，并且铁过载可能增加长期感染风险。因此，乳铁蛋白（lactoferrin）作为一种多功能的铁结合蛋白，具有抗炎和抗菌特性，被认为是更优的铁补充剂。乳铁蛋白与铁结合的铁不是直接的铁补充，而是一种通过乳铁蛋白依赖性信号转导机制影响铁稳态的免疫调节剂。与传统铁补充剂相比，乳铁蛋白具有更好的胃肠道耐受性和较少的高剂量铁摄入相关的副作用。它不仅能有效改善血清铁参数和促进红细胞生成，还能减轻炎症反应。然而，目前关于肝脏脓肿感染期间铁缺乏的治疗指南仍不明确，铁剂的使用剂量、时机和适用条件缺乏统一标准，这给临床管理带来了挑战。未来需要更多的临床试验，探索不同疾病阶段的铁补充策略，以提供基于证据的治疗指南。

细菌性肝脏脓肿（BLA）是肝脏脓肿中最常见的类型。进一步分析发现，BLA患者同样存在铁代谢紊乱，且与无菌性肝脏脓肿（CNPLA）相比，BLA患者的铁蛋白水平显著升高，这可能是由于细菌对铁的需求更强，从而增强了宿主对铁的捕获反应。铁蛋白水平的升高与细菌负荷的增加呈正相关，表明宿主对铁的捕获反应可能在一定程度上限制了细菌的铁获取，从而抑制其生长。在病原体结果尚未明确的情况下，血清铁蛋白可以作为一种快速、便捷且成本低廉的初步筛查工具，帮助医生做出早期诊断和治疗决策。

本研究通过MIMIC-IV数据库构建了肝脏脓肿患者队列，首次发现铁代谢紊乱是肝脏脓肿发生和发展的关键因素。在铁代谢指标中，血清铁蛋白被证明是评估肝脏脓肿严重程度的可靠生物标志物，并能够早期识别细菌性脓肿。这些发现得到了来自中国北京大学第三医院的独立临床队列的验证。鉴于其强大的外推价值、易于临床检测和低成本的特点，铁蛋白在常规临床检测和监测中具有广阔的应用前景。然而，由于MIMIC-IV数据库中的患者主要来自重症监护室，他们可能表现出更严重的临床症状，这可能导致一定的选择偏差。此外，各亚组的患者数量有限，这主要是由于铁代谢标志物的回顾性数据不足，此类检测在肝脏脓肿的临床实践中并不常见。这些因素表明，该研究结论的普适性可能不足，未来需要建立更大规模的肝脏脓肿队列，以进一步验证铁代谢紊乱对肝脏脓肿的影响。同时，考虑到不同地区人群的差异和测量方法的不同，MIMIC-IV数据库中得出的铁蛋白最佳截断值（390 ng/mL）可能并不适用于北京大学第三医院的患者队列。然而，无论是在亚洲还是美洲人群中，本研究均发现铁代谢与肝脏脓肿的严重程度密切相关，铁蛋白是评估肝脏脓肿严重程度的关键指标。未来，还需要进一步探索铁蛋白在肝脏脓肿发展中的分子机制作用，以更全面地理解其在疾病进程中的角色。

综上所述，本研究创新性地揭示了铁代谢紊乱（尤其是铁蛋白）在评估肝脏脓肿严重程度和早期识别细菌性脓肿中的作用。研究结果强调了在临床实践中监测铁代谢指标的重要性，为优化肝脏脓肿的管理、增强疾病监测和改善患者预后提供了新的视角。同时，提出的“分阶段干预”策略结合饮食和治疗，为未来临床康复路径的精细化提供了潜在方向。