肠道微生物群与良性前列腺增生之间的因果关系：一项双样本孟德尔随机化分析、16S rRNA测序及临床回顾性研究

《Food Science & Nutrition》：Causal Relationship Between Gut Microbiota and Benign Prostatic Hyperplasia: A Two-Sample Mendelian Randomization Analyses, 16S rRNA Sequencing and Clinical Retrospective Study

　　肠道菌群与前列腺增生（BPH）的因果关系研究通过Mendelian随机化（MR）分析，发现Escherichia-Shigella增加BPH风险，Lactobacillus和Burkholderia具有保护作用。16S rRNA测序验证了Escherichia-Shigella丰度与BPH患者LUTS严重程度正相关，ROC分析显示其预测价值（AUC=0.777）。

　　本研究探讨了肠道微生物群（gut microbiota, GM）与良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia, BPH）之间可能的因果关系。通过使用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，我们分析了GM对BPH风险的影响，并进一步评估了其与下尿路症状（lower urinary tract symptoms, LUTS）严重程度之间的关联。MR是一种利用遗传变异作为工具变量（instrumental variables, IVs）来推断暴露因素与结果之间因果关系的统计学方法，因其能够减少环境因素和反向因果关系的干扰，因此在流行病学研究中具有重要价值。本研究采用两样本MR方法，结合16S rRNA基因测序技术，验证了GM在BPH发生中的潜在作用，并揭示了某些特定菌群可能在预测LUTS严重程度中的关键地位。

### 肠道微生物群与BPH的潜在联系

近年来，越来越多的研究指出肠道微生物群可能与BPH的发生和进展密切相关。肠道微生物群不仅在维持宿主免疫反应和代谢功能方面发挥重要作用，还与多种疾病的发展过程相关，如糖尿病、炎症性肠病、肥胖等。尽管已有大量研究关注肠道微生物群与BPH的关联，但其因果关系尚未完全明确。例如，一些研究发现高脂饮食可能改变肠道微生物群的组成，从而促进BPH的发展；而另一些研究则观察到BPH患者的肠道微生物群在某些分类水平上发生了显著变化，如厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）的丰度增加。此外，还有研究提出，某些特定的肠道菌群可能通过调节代谢通路和宿主免疫反应，在BPH的治疗中发挥潜在作用。

然而，这些研究大多基于观察性数据，容易受到混杂因素和反向因果关系的干扰。因此，为了更准确地评估肠道微生物群与BPH之间的因果关系，本研究采用了MR方法，该方法通过遗传变异作为工具变量，减少了环境因素对结果的干扰。研究发现，某些特定的肠道菌群，如*Phascolarctobacterium*、*Faecalibacterium*和*Escherichia*–*Shigella*，可能与BPH风险增加有关，而*Lactobacillus*和*Burkholderia*则可能具有保护作用。其中，*Escherichia*–*Shigella*的关联性在多种MR方法中保持一致，表明其在BPH发生中的作用更为显著。

### MR分析方法与结果

本研究采用了两样本MR方法，使用来自全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）的汇总数据，分析了特定肠道菌群与BPH风险之间的关系。首先，我们从GWAS数据库中获取了与BPH相关的遗传变异数据，并从中筛选出具有显著关联的菌群作为工具变量。随后，我们对这些菌群进行了IVW（inverse variance–weighted）方法的分析，以评估其对BPH的因果效应。为了确保分析结果的稳健性，我们还采用了MR-Egger和加权中位数（weighted median, WM）方法进行敏感性分析，以排除可能存在的水平多效性（horizontal pleiotropy）和异质性（heterogeneity）。

研究结果显示，*Phascolarctobacterium*、*Faecalibacterium*和*Escherichia*–*Shigella*与BPH风险呈正相关，而*Lactobacillus*和*Burkholderia*则与BPH风险呈负相关。这些发现表明，某些肠道菌群可能在BPH的发生过程中起到关键作用。然而，为了进一步验证这些结果，我们还进行了反向MR分析，评估了BPH是否可能对肠道菌群产生因果影响。反向MR分析的结果显示，BPH对这些菌群没有显著的因果效应，说明肠道菌群可能更多地作为BPH发展的潜在驱动因素。

### 肠道菌群与LUTS严重程度的关系

为了进一步探讨肠道菌群在BPH患者中的作用，我们收集了58名BPH患者和58名健康对照者的粪便样本，并通过16S rRNA基因测序技术分析了它们的肠道菌群组成。结果显示，BPH患者的肠道中*Escherichia*–*Shigella*的相对丰度显著高于健康对照组。这一发现与MR分析结果相吻合，进一步支持了*Escherichia*–*Shigella*在BPH发展中的潜在作用。

此外，我们还评估了肠道菌群与LUTS严重程度之间的关系。采用国际前列腺症状评分（International Prostate Symptom Score, IPSS）对BPH患者的LUTS严重程度进行分类，发现*LUTS*严重程度与*Escherichia*–*Shigella*的相对丰度存在显著相关性。通过ROC曲线分析，我们进一步验证了*Escherichia*–*Shigella*在预测LUTS严重程度中的潜在价值，其曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.777，表明该菌群可能成为LUTS严重程度的重要预测指标。

### 肠道菌群与宿主免疫和炎症的相互作用

肠道微生物群与宿主之间的相互作用是复杂的，不仅影响宿主的免疫系统，还可能通过调节炎症反应影响前列腺健康。*Escherichia*–*Shigella*是一种革兰氏阴性菌，其主要特征是能够产生脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）。LPS可以破坏肠道屏障，导致其进入血液循环，从而引发慢性炎症反应。这种炎症反应可能通过激活免疫细胞，如NF-κB信号通路，促进前列腺间质和上皮细胞的增殖，抑制细胞凋亡，并导致平滑肌过度活跃，这些都是BPH发展和LUTS加重的关键病理特征。

此外，一些研究还表明，肠道微生物群可能通过影响宿主的代谢途径和免疫调节机制，间接参与BPH的发生。例如，*Lactobacillus*作为一种乳酸生成菌，不仅有助于维持肠道黏膜的完整性，还可能通过调节宿主的免疫反应，减少炎症性疾病的发病风险。因此，肠道微生物群的改变可能对前列腺健康产生深远影响。

### 临床意义与未来研究方向

本研究的发现为BPH的预防和治疗提供了新的视角。首先，肠道微生物群的组成变化可能成为BPH早期诊断和风险评估的重要指标。其次，针对特定肠道菌群的干预措施，如益生菌补充、饮食调整或微生物移植，可能为BPH的管理提供新的治疗策略。此外，通过调节*Escherichia*–*Shigella*的代谢产物，可能进一步开发针对BPH的新型治疗方案。

尽管本研究提供了重要的证据支持肠道微生物群与BPH之间的因果关系，但仍存在一些局限性。例如，MR方法依赖于三个关键假设，包括工具变量必须与暴露因素强相关、不受混杂因素影响，以及仅通过暴露因素影响结果。然而，在复杂的生物系统中，这些假设可能并不完全成立。此外，本研究的样本量相对较小，可能影响统计效力和结果的稳定性。因此，未来需要更大规模的多中心研究来验证这些发现，并进一步探索肠道微生物群在BPH发生中的具体机制。

### 结论

本研究通过结合MR分析和16S rRNA测序技术，揭示了肠道微生物群与BPH之间的潜在因果关系。特别是*Escherichia*–*Shigella*的丰度变化与BPH风险和LUTS严重程度密切相关，这表明该菌群可能在BPH的发病机制中发挥重要作用。这些发现不仅有助于理解BPH的病理生理基础，还为开发基于肠道微生物群的新型治疗策略提供了理论依据。未来的研究应进一步探索肠道微生物群的多样性、特定菌群的调控机制以及其在不同人群中的普遍性，以推动BPH的精准医学研究和临床应用。