海洋n-3多不饱和脂肪酸通过PRDM16调控的基因-营养相互作用以及时空尺度的褐变过程，减轻肥胖相关特征

《Food Frontiers》：Marine n-3 Polyunsaturated Fatty Acids Mitigate Obesity Traits Through PRDM16-Driven Gene–Nutrient Interaction and Spatiotemporal Scale Browning Process

　　DHA和EPA通过抑制PPARγ乙酰化及稳定PRDM16基因促进脂肪细胞褐变，减少肥胖风险，并伴随能量代谢重塑。

　　海洋中的n-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）作为功能性脂质，在控制肥胖方面发挥着重要作用。然而，其具体作用机制仍不明确。本研究通过分析45,664名英国生物银行（UK Biobank）参与者长达8.7年的随访数据，揭示了n-3 PUFAs在减轻肥胖特征方面的作用，尤其是在基因-营养相互作用和白色脂肪向棕色脂肪的转化过程中。研究发现，定期摄入鱼油与肥胖和高体脂百分比的风险降低分别达12%和7%。值得注意的是，鱼油与PRDM16基因的四个变异位点（rs60330317、rs2493212、rs2483239和rs2297828）存在显著的相互作用。此外，DHA和EPA的补充在饮食诱导肥胖的小鼠模型中显著降低了体重和血清总胆固醇水平。对皮下脂肪组织的代谢组学分析显示，DHA和EPA显著降低了谷氨酰胺和谷氨酸的浓度，同时增强了谷胱甘肽的水平。进一步的时空代谢组学分析表明，DHA和EPA主要通过影响白色脂肪向棕色脂肪转化相关的代谢物来发挥作用。一致地，DHA和EPA处理可诱导脂肪细胞的棕色化过程，减少脂滴的形成，并促进线粒体功能。从机制上看，n-3 PUFAs通过抑制PPARγ的乙酰化和PRDM16的泛素化，并降低PRDM16的表达，从而阻断棕色化效应。此外，它们还下调miRNA-378a和miRNA-34a的表达。这些发现表明，DHA和EPA通过PRDM16依赖的方式预防脂肪堆积，并支持鱼油补充剂作为肥胖防控的前瞻性疗法的使用。

肥胖已成为全球范围内的公共卫生问题，其发生与久坐的生活方式和高能量饮食习惯密切相关。肥胖不仅对个体健康造成沉重负担，还与多种并发症如2型糖尿病（T2D）和血脂异常密切相关。世界卫生组织（WHO）和相关研究已表明，全球范围内，2020年超重和肥胖人口占总人口的38%，预计到2035年将超过50%。由于鱼油补充剂相比药物和手术具有无副作用的优势，因此通常被推荐用于肥胖的预防和控制。然而，目前关于鱼油补充剂对肥胖风险的影响，主要依赖于短期随机对照试验（RCTs），且结果存在矛盾。一些早期的荟萃分析显示，n-3 PUFAs的补充有助于体重减轻，但后来的分析则未能发现显著效果。因此，亟需更深入的前瞻性队列研究，以探讨长期鱼油补充与肥胖发生之间的关系。

为了探索这一问题，本研究不仅关注了鱼油补充剂的使用与肥胖之间的关联，还特别关注了其与个体基因背景的相互作用。研究利用了UK Biobank的庞大数据集，涵盖了不同的人群特征，如年龄、性别、种族、国籍、教育水平、家庭收入、吸烟和饮酒情况、运动量、睡眠质量和饮食质量等。结果显示，鱼油的摄入与体重、腰围和体脂百分比呈显著的负相关。同时，研究还发现了鱼油与某些基因变异的显著交互作用，特别是PRDM16基因的四个位点，这些变异可能影响鱼油对肥胖的防护效果。此外，研究还揭示了鱼油对基因-营养相互作用的个性化影响，表明某些基因型的人群可能对鱼油的摄入更为敏感。

在动物模型中，研究进一步验证了DHA和EPA对肥胖的预防作用。实验中，24只健康的C57BL/6J小鼠被分为不同组，分别接受高脂肪饮食（HFD）加DHA或EPA处理。结果显示，DHA和EPA的补充显著降低了小鼠体重和血清总胆固醇水平，而未显著改变低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）水平。同时，通过代谢组学分析，研究发现DHA和EPA在饮食诱导肥胖的小鼠模型中显著改变了皮下脂肪组织的代谢物水平，特别是在谷氨酸、谷氨酰胺、吡咯烷酸和精氨酸琥珀酸等代谢通路中表现出显著变化。此外，EPA处理的小鼠中谷胱甘肽水平显著升高，而谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，有助于缓解肥胖相关的氧化应激和代谢紊乱。

在细胞实验中，研究通过3T3-L1脂肪细胞模型进一步探讨了DHA和EPA对脂肪生成和代谢的影响。实验中，脂肪细胞在分化过程中表现出显著的代谢变化，包括谷氨酸、谷氨酰胺和乳酸等代谢物的浓度变化。研究发现，DHA和EPA能够促进脂肪细胞的棕色化过程，减少脂滴的形成，并增强线粒体功能。通过抑制PPARγ的乙酰化和PRDM16的泛素化，DHA和EPA显著降低了PPARγ的乙酰化水平，同时提高了PRDM16的稳定性。此外，EPA还通过调控miRNA表达，如miRNA-378a和miRNA-34a，进一步影响脂肪细胞的棕色化过程。

研究还揭示了DHA和EPA在不同细胞阶段对代谢物的调控作用。在脂肪细胞分化过程中，DHA和EPA显著改变了细胞内和细胞外的代谢物水平，特别是在甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢通路中。同时，DHA和EPA的干预显著提高了L-丝氨酸的浓度，而EPA则显著增加了L-谷氨酸的浓度。这些代谢物的变化表明，DHA和EPA可能通过促进能量代谢和改善线粒体功能，从而增强脂肪细胞的棕色化过程。此外，研究还发现，DHA和EPA能够提高细胞内的ATP、NAD?和NADH水平，并提高NAD?/NADH的比值，这表明它们可能通过调节细胞内的氧化还原状态，促进能量代谢。

在机制研究方面，研究进一步探讨了DHA和EPA对PPARγ和PRDM16的调控作用。通过共免疫沉淀（Co-IP）实验，研究发现DHA和EPA能够抑制PPARγ的乙酰化，并减少PRDM16的泛素化，从而提高PRDM16的稳定性。此外，通过CRISPR-Cas9技术敲低PRDM16后，DHA和EPA的棕色化效应显著减弱，表明其作用可能依赖于PRDM16的表达。同时，EPA还通过调控miRNA表达，如miRNA-378a和miRNA-34a，进一步影响脂肪细胞的棕色化过程。

尽管研究结果提供了有力的证据，但本研究也存在一些局限性。首先，由于研究为观察性研究，因此无法确定鱼油补充剂与肥胖之间的因果关系。其次，UK Biobank中未提供鱼油补充剂的剂量和频率信息，限制了对剂量反应关系的进一步探讨。此外，研究主要在细胞水平上探讨了鱼油对棕色化过程的调控作用，未来仍需进行更多的体内实验以验证其效果。最后，尽管研究显示了PPARγ和PRDM16等热生成标志物的表达增加，但未直接测量整体能量消耗，这可能影响对鱼油补充剂代谢效果的全面评估。

综上所述，本研究发现，鱼油补充剂的长期使用与肥胖风险的降低密切相关，并通过基因-营养相互作用和脂肪细胞的棕色化过程发挥作用。DHA和EPA不仅能够改善脂肪细胞的能量代谢，还可能通过调控PPARγ和PRDM16的表达，以及miRNA的调控机制，促进脂肪细胞的棕色化。这些发现为鱼油作为肥胖防控的补充剂提供了新的理论依据，并揭示了其在调节代谢和能量平衡中的潜在作用。未来的研究可以进一步探索这些机制在人体中的应用，并验证其在不同人群中的效果。