维持肉碱稳态作为缓解顺铂诱导的急性肾损伤的治疗策略

《Food Frontiers》：Maintenance of Carnitine Homeostasis as a Therapeutic Strategy to Attenuate Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury

　　左旋肉碱通过调节脂肪酸氧化和线粒体动态减轻顺铂性肾损伤 | ABSTRACT分隔符

　　急性肾损伤（AKI）是一种严重的临床综合征，具有较高的发病率和死亡率，对全球公共健康构成重大威胁。AKI通常表现为肾功能的突然下降，可能由肾脏结构或功能的损伤引起，临床表现包括血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）升高、蛋白尿或尿量减少等。由于其发病迅速、早期诊断困难和高死亡率，AKI影响着全球10%至15%的住院患者，甚至高达60%的重症监护病房（ICU）患者。因此，探索AKI的潜在治疗策略对于改善患者的预后具有重要意义。

在临床治疗中，顺铂（Cisplatin）作为一种广谱抗肿瘤药物，自1978年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，因其高效的抗肿瘤活性而被广泛使用。然而，顺铂的临床应用也受到其显著肾毒性的影响，尤其是导致AKI的风险。顺铂主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌途径排出体外，因此在肾脏中的积累水平大约是血浆中的五倍。据估计，顺铂诱导的肾毒性发生率在20%到41%之间，单次剂量为50–100 mg/m2时，近三分之一的患者会出现肾毒性。这种肾毒性与顺铂在肾脏中的蓄积密切相关，尤其是在肾小管上皮细胞（PTECs）中。

研究发现，顺铂在肾脏中对线粒体造成显著损伤。线粒体因其膜电位的负电荷特性，容易吸引带正电荷的顺铂及其代谢产物，这些物质可与线粒体DNA结合，抑制其复制和转录。顺铂的积累进一步干扰了参与氧化磷酸化的电子传递链复合体I至V，导致活性氧（ROS）的过度生成、线粒体膜电位（MMP）的丧失、ATP合成的受损以及最终的细胞死亡。PTECs富含线粒体，且具有较高的能量需求，主要依赖线粒体脂肪酸氧化（FAO）来产生ATP。线粒体功能的破坏会抑制FAO，导致未代谢脂肪酸的积累、ATP耗竭和脂毒性，这些事件会引发肾小管损伤、炎症反应，并最终导致肾纤维化。

为了深入理解顺铂诱导的肾毒性的机制，研究采用多组学方法，包括血清靶向代谢组学、肾组织蛋白质组学和脂代谢组学。研究结果显示，顺铂治疗后，血清中的游离LC和酰基肉碱水平显著下降。肾组织蛋白质组学分析发现，OCTN2的表达显著下调，而肾脂代谢组学显示，中链和长链脂肪酸在肾脏中显著积累。此外，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测发现，顺铂导致肾FAO活性显著降低。这些发现表明，顺铂可能通过影响OCTN2的表达，从而干扰LC的再吸收，进而影响FAO，最终导致线粒体功能紊乱和细胞凋亡。

为了探索可能的治疗策略，研究进一步评估了LC补充对顺铂诱导肾损伤的潜在益处。LC作为线粒体功能的重要调节因子，能够促进长链脂肪酸进入线粒体基质进行β-氧化。研究发现，LC补充能够恢复OCTN2的表达，增强FAO活性，并激活AMPK/PGC-1α/Sirt3信号通路。这一通路在调节线粒体生物合成、恢复线粒体结构和改善线粒体功能方面发挥关键作用。此外，LC能够降低肾内ROS的积累，减轻氧化应激，并通过调节Bax和Bcl-2等凋亡相关蛋白的表达，减少细胞凋亡。这些机制共同作用，使得LC在缓解顺铂诱导的肾毒性方面展现出显著的治疗潜力。

进一步的动物实验验证了LC对顺铂诱导AKI的保护作用。结果显示，LC能够显著降低肾脏功能标志物如BUN和Scr的水平，减少肾小管损伤，并减轻肾纤维化。同时，LC补充还能有效降低肾脏中脂肪酸的积累，包括癸酸、十四酸、二十酸、棕榈酸等，这些脂肪酸的积累是顺铂诱导肾损伤的重要标志。此外，LC通过上调脂肪酸转运蛋白CD36和FATP4，以及下调脂肪酸氧化相关酶CPT1A、CPT2和ACOX1，从而促进脂肪酸的分解和代谢。这些作用有助于维持线粒体功能，改善肾细胞的代谢状态，减少线粒体分裂并促进线粒体融合，从而稳定线粒体动态。

在临床实践中，LC作为膳食补充剂已被广泛用于治疗原发性或继发性LC缺乏症。此外，LC还被用于多种疾病的预防和治疗，如心血管疾病和神经退行性疾病。研究表明，LC在改善肝再生和促进脂质代谢方面具有积极作用。此外，LC预处理能够增强线粒体ATP的产生，恢复FAO活性，改善线粒体功能，从而保护肾小管上皮细胞免受热应激诱导的AKI影响。这些研究结果表明，LC在调节线粒体代谢和维持细胞稳态方面具有多靶点作用。

LC的抗氧化作用也是其治疗潜力的重要组成部分。LC能够清除超氧阴离子（O??）和过氧化氢（H?O?），并抑制ROS的生成，从而保护线粒体功能。研究显示，LC补充能够增强肾内的抗氧化能力，表现为GSH和GSH-Px水平的增加，以及GSSG和MDA等氧化应激标志物的减少。同时，LC通过调节Bax/Bcl-2比值，抑制线粒体通透性转换（MPT），减少线粒体膜损伤，并减轻细胞凋亡过程中的关键介质释放，从而减轻顺铂诱导的肾毒性。

尽管LC在治疗多种疾病中显示出良好的效果，但其在临床应用中仍需进一步评估其安全性。已有研究表明，LC具有较低的毒性，且在长期使用或高剂量使用时，通常不会引起显著的不良反应。此外，LC在临床试验中被证明能够改善因原发性LC缺乏症导致的急性肝衰竭，逆转长期使用丙戊酸钠（valproate）引起的高氨血症，并有助于预防透析过程中的低血压和缓解肌肉痉挛。这些临床应用表明，LC不仅在肾毒性方面具有治疗潜力，还在改善患者生活质量方面发挥积极作用。

研究还发现，LC和酰基肉碱水平的变化是线粒体功能紊乱和器官代谢失衡的敏感指标，这些变化往往在明显的临床和病理损伤之前出现，为早期诊断提供了新的思路。目前，LC与酰基肉碱被广泛用于筛查遗传性脂肪酸氧化障碍，并且有研究指出它们可能是某些精神疾病的潜在生物标志物。这些发现进一步强调了LC在临床诊断和治疗中的重要价值。

综上所述，顺铂诱导的肾毒性主要通过干扰LC的再吸收和FAO的活性，导致线粒体功能紊乱、氧化应激和细胞凋亡。LC补充能够通过恢复OCTN2表达、增强FAO、激活AMPK/PGC-1α/Sirt3信号通路，以及减轻氧化应激和细胞凋亡，显著缓解顺铂引起的肾损伤。这些发现不仅揭示了顺铂肾毒性的潜在机制，也为开发新的治疗策略提供了科学依据。未来的研究可以进一步探讨LC在不同疾病模型中的应用，以及其与其他治疗手段的协同效应，以期为临床提供更有效的治疗方案。