综述：跨进化的小胶质细胞：从保守起源到功能分化

《Cellular & Molecular Immunology》：Microglia across evolution: from conserved origins to functional divergence

　　这篇来自《细胞与分子免疫学》的深度综述，系统地阐述了小胶质细胞（CNS的常驻免疫细胞）在脊椎动物进化过程中的保守性与物种特异性。文章精辟地指出，尽管小胶质细胞的核心特征（如卵黄囊起源、自我更新能力、稳态基因签名）高度保守，但其形态、基因表达及对损伤/疾病的响应却因物种而异，这些差异受寿命、再生潜能和免疫结构等因素塑造。理解这些进化分歧，对于跨模型生物机制研究的转化及开发针对神经退行性疾病（如AD）的微胶质细胞靶向疗法至关重要。

　　

引言

作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，小胶质细胞在维持大脑稳态、支持神经发育以及响应损伤和疾病中扮演着关键角色。尽管所有主要脊椎动物群体中的小胶质细胞都共享其核心特征——卵黄囊起源、自我更新能力以及由P2ry12、Tmem119、Hexb等基因定义的保守分子特征，但它们在形态、基因表达和对刺激的反应方面却表现出显著的物种差异。相比之下，大多数无脊椎动物缺乏具备全部脊椎动物小胶质细胞定义特征的细胞，表明小胶质细胞可能是伴随神经系统复杂性增加而出现的脊椎动物特异性进化创新。

个体发育

胚胎起源

小胶质细胞起源于早期发育阶段的卵黄囊祖细胞。在哺乳动物（如小鼠和人）中，卵黄囊来源的髓系祖细胞在胚胎发生早期定植于发育中的大脑，并独立于后期的骨髓单核细胞，形成终生自我维持的细胞群体。在禽类（如鸡）和斑马鱼等物种中，虽然初始定植的微胶质细胞同样来源于卵黄囊或其功能类似物（如斑马鱼的头部血岛），但在发育后期或幼体阶段，这些原始微胶质细胞会被确定性造血来源的细胞所替换或补充。这表明，从胚胎髓系祖细胞定植发育中大脑这一基本策略在脊椎动物谱系中是保守的。

迁移与定植

小胶质细胞祖细胞通过活跃的迁移过程进入发育中的CNS。在哺乳动物中，这一过程依赖于血液循环，但在斑马鱼和鸡胚中，微胶质细胞的定植可以在血管系统完全成熟前发生，显示出其迁移是主动的、不完全依赖循环的发育过程。跨物种研究均发现，祖细胞通常通过脑膜、脉络丛和脑室区等解剖学许可位点进入大脑，然后广泛分散到实质中。

核心转录调控因子

小胶质细胞身份的建立和维持由谱系内在的转录调控因子和局部CNS来源的信号共同协调。转录因子PU.1（由Spi1编码）和干扰素调节因子8（IRF8）构成了一个保守的转录轴。PU.1是髓系谱系承诺的主调控因子，其缺失会导致小鼠和斑马鱼的小胶质细胞发育失败。IRF8在PU.1下游发挥作用，对于小胶质细胞特异性基因的表达和稳态形态的维持至关重要。这些内在因子与CNS微环境信号协同作用，启动了保守的小胶质细胞基因表达程序。

指导分化的环境因素

小胶质细胞的分化极度依赖于CNS微环境提供的外在信号。集落刺激因子1受体（CSF1R）信号通路在物种间具有不可或缺的作用。其配体包括CSF1和白细胞介素-34（IL-34）。在哺乳动物和斑马鱼中，破坏CSF1R信号会导致小胶质细胞几乎完全缺失。转化生长因子-β（TGF-β）是另一个关键的环境调节因子，它能诱导核心小胶质细胞特征基因的表达。这些环境信号通路共同塑造了小胶质细胞的命运和功能。

维持

自我更新与自主性

在成年期，脊椎动物的小胶质细胞主要通过局部增殖进行自我更新，在稳态条件下极少接受外周单核细胞的补充。这种自我维持的自主性在小鼠、鸟类和斑马鱼中均是保守的，体现了维持CNS免疫监视的一种深层保守的生物学策略。

小胶质细胞更新

小胶质细胞群体经历持续的更新，通过平衡局部增殖和凋亡来维持稳定的细胞数量。不同物种的更新速率存在差异，并与寿命密切相关。例如，小鼠小胶质细胞周转较快（约0.5-2%的细胞在任何时候处于增殖状态），而人类皮质小胶质细胞的平均寿命约为4年，更新更缓慢。斑马鱼等短寿命物种则表现出更快的微胶质细胞周转。

小胶质细胞维持的调控

转录因子（如PU.1及其在斑马鱼中的旁系同源物Spi-b）在成年小胶质细胞的持续生存中发挥关键作用。此外，CSF1R等外在信号对于维持成年小胶质细胞群体仍然至关重要。物种间大脑微环境的差异可能导致小胶质细胞基线基因表达的不同。

耗竭或损伤后的再生

小胶质细胞在实验性耗竭或CNS损伤后表现出显著的再生能力。在啮齿类和斑马鱼中，使用CSF1R抑制剂清除小胶质细胞后，残留的小胶质细胞会快速局部增殖，使数量在一到两周内恢复到基线水平，而非依赖于外周祖细胞的招募。损伤也会引发局部小胶质细胞的增殖和修复反应，这种核心再生能力在进化上是保守的。

分子特征

核心基因特征

稳态小胶质细胞拥有一个独特的核心基因表达特征，包括P2RY12、TMEM119、CX3CR1、SALL1、HEXB等基因。这些基因编码的蛋白参与感知、监视和维持小胶质细胞身份。比较研究表明，从斑马鱼到人类，这些核心基因是进化保守的，尽管序列相似性有所不同，这支持了小胶质细胞作为CNS常驻巨噬细胞具有古老而稳定的身份。

疾病相关基因特征

在疾病或损伤状态下，小胶质细胞会发生转录组重编程，获得疾病相关小胶质细胞（DAM）表型。在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的哺乳动物模型中，小胶质细胞会上调Apoe、Trem2、Axl等基因，同时下调稳态标志物。人类AD患者脑组织中的小胶质细胞也表现出类似的特征。斑马鱼模型也显示，在淀粉样蛋白-β（Aβ）刺激下，小胶质细胞会激活保守的疾病相关通路。然而，物种间在基线表达和反应性基因表达谱上存在显著差异，例如，灵长类小胶质细胞基线表达更高的补体 cascade 和脂代谢通路基因。

形态

稳态状态

在无病理状态下，所有脊椎动物的小胶质细胞都采用高度分支的形态，便于持续的环境监视。然而，不同物种间小胶质细胞分支的复杂性存在显著差异，且并不与系统发育等级完全一致。尽管如此，其动态监视行为（通过伪足不断伸缩）在斑马鱼、啮齿类乃至移植到小鼠脑中的人源小胶质细胞中都是保守的。

激活状态

激活后，小胶质细胞会发生显著的形态重塑，表现为伪足回缩、增粗，胞体变大呈阿米巴样。这种从分支状到阿米巴样的定性转变是跨物种保守的，但激活的程度、动力学和恢复轨迹存在物种差异。例如，在病毒感染后，小鼠和狨猴的小胶质细胞激活持续时间和形态特征有所不同。

功能

生理学中的作用

免疫监视。 小胶质细胞通过不断移动其分支来动态监视CNS微环境。这种行为在哺乳动物和斑马鱼中均通过活体成像观察到，并依赖于保守的分子工具包，如嘌呤能受体P2RY12。

碎片吞噬清除。 作为专业吞噬细胞，小胶质细胞在发育过程中清除凋亡细胞的功能在斑马鱼、小鼠、鸡、猪、猴和人类中都是保守的。然而，清除效率和动力学存在物种差异，可能与大脑大小和细胞更新率有关。

突触修剪与环路重塑。 在哺乳动物CNS发育过程中，小胶质细胞通过补体依赖的机制主动吞噬突触，以细化神经环路。在斑马鱼中，小胶质细胞参与髓鞘质量的调控，选择性清除异常髓鞘。在两栖动物（蛙）中，也观察到小胶质细胞依赖补体C3通路进行轴突修剪。此外，有证据表明小胶质细胞可能通过释放脑源性神经营养因子（BDNF）等方式促进突触发生，但关于小胶质细胞体内是否合成BDNF仍存争议。

髓鞘生成与维持。 在斑马鱼中，小胶质细胞对于发育早期髓鞘的精确塑造至关重要。在哺乳动物中，小胶质细胞对于髓鞘的后期生长、维持和代谢稳定性必不可少。人类携带CSF1R双等位基因突变会导致髓鞘异常，进一步支持了小胶质细胞在维持髓鞘完整性方面的进化保守作用。

支持神经发生与发育进程。 小胶质细胞通过吞噬作用修剪神经祖细胞池，并通过释放胰岛素样生长因子1（IGF1）等营养因子支持神经元存活，从而调控神经发生。这一功能在哺乳动物（包括人类脑类器官）和具有高再生能力的斑马鱼中均有体现。

病理学中的作用

对CNS创伤的反应

小胶质细胞是CNS创伤的最早响应者，其急性功能（如迁移至损伤部位、清除碎片）在脊椎动物中是保守的。然而，急性期后的反应存在显著物种差异。在哺乳动物中，小胶质细胞反应常转为慢性炎症状态，可能阻碍修复。而在斑马鱼等再生能力强的物种中，小胶质细胞激活是短暂的，并能有效过渡到再生程序，其炎症反应对于组织修复至关重要。

对神经退行性疾病的贡献

小胶质细胞在AD等神经退行性疾病中扮演双重角色。在疾病早期，小胶质细胞通过吞噬Aβ和形成物理屏障包裹斑块发挥神经保护作用，其中TREM2受体是关键介质。然而，在疾病后期，异常或持续的小胶质细胞激活可能通过补体介导的过度突触清除、释放炎症介质等机制加剧神经元损伤。人类影像学研究支持小胶质细胞功能的双相模型。斑马鱼模型也显示小胶质细胞对Aβ有反应，但其反应谱更倾向于促进神经发生，反映了其强大的再生能力。

结论

跨物种比较揭示了小胶质细胞作为一个进化上保守但又功能多样化的细胞群体。其核心身份特征广泛保守，但其形态、基因表达程序和对病理的反应则因物种而异，反映了对不同大脑结构、寿命和再生潜能的适应。整合来自斑马鱼、啮齿类、非人灵长类和人类研究的结果，对于理解小胶质细胞生物学和开发有效的神经疾病疗法至关重要。未来的研究需要采用更协调的实验设计和更贴近人类疾病自然史的模型，以克服跨物种翻译的挑战。