听觉皮层PV中间神经元调控响度感知并持久逆转响度过敏

《Neuron》：Cortical PV interneurons regulate loudness perception and sustainably reverse loudness hypersensitivity

　　本研究针对噪声性听力损失后出现的响度过敏（一种常见的感觉处理障碍）问题，聚焦于听觉皮层（ACtx）中表达小白蛋白的抑制性神经元（PVNs）。研究人员发现，PVNs如同一个“音量旋钮”，能双向调节皮层群体活动速率和响度感知。通过40-Hz模式的PVN光遗传学刺激，可持续增强抑制、逆转皮层过度活跃，并恢复正常的响度感知长达一周。这项工作发表于《Neuron》，为理解皮层抑制回路在感觉强度编码中的作用提供了新见解，并为治疗由外周损伤引起的感知障碍提供了潜在的非侵入性干预策略。

　　

当我们身处嘈杂的音乐会现场或喧闹的工地，巨大的声响会让我们感到不适甚至痛苦。这种对声音强度的主观感受，即响度，其背后的神经机制是什么？更重要的是，当内耳（耳蜗）因长期暴露于噪声等原因受损后，一些人会对中等强度的声音也产生异常敏感和不适感，即出现响度过敏（Hyperacusis）。这是一种困扰着听力损失患者、自闭症谱系障碍和脆弱X综合征等神经系统疾病患者的常见症状。传统观点认为，这主要是由外周听觉系统的损伤引起。然而，越来越多的证据表明，大脑中枢，特别是听觉皮层（Auditory Cortex, ACtx）的适应性（或 maladaptive）可塑性在其中扮演了关键角色。那么，皮层回路是如何编码声音强度并最终形成响度感知的？皮层功能的紊乱如何导致响度过敏？能否通过干预皮层回路来逆转这种异常感知？发表在《Neuron》上的这项研究，由Kameron K. Clayton等人完成，对这些问题进行了深入探索。

研究人员综合运用了行为学测试、在体多通道电生理记录、双光子钙成像、光遗传学操控、噪声性耳蜗损伤模型以及组织学分析等多种技术手段。研究队列包括多种转基因小鼠品系（如PV-Cre, Thy1-GCaMP6s），并建立了稳定的噪声暴露模型以诱导可控的耳蜗传感器神经性损伤（Sensorineural Hearing Loss, SNHL）或单纯的突触病变（Synaptopathy）。

声音强度由皮层群体活动速率编码

研究人员首先探究了听觉皮层如何表示声音的物理强度（声压级）。他们发现，尽管单个神经元对声音强度的反应模式各异（有些在低强度就饱和，有些随强度单调递增，有些则被抑制），但当将大量常规放电（Regular Spiking, RS，推测为锥体神经元）的活动进行总和时，其群体活动速率随声音强度线性增长，形成了一个低维度的“群体活动计量器”。

基于这种群体活动速率的解码模型，能够在单次试验中以小于3 dB的误差准确判断声音强度。相比之下，解码声音频率等频谱时空特征则需要更高维度的神经表征。这种行为学上的响度分类选择也与皮层L2/3锥体神经元的群体钙活动水平密切相关，且群体活动还能在一定程度上预测小鼠对相同物理强度声音的“软”或“响”的主观选择。

皮层PVNs双向调节响度感知

研究团队将目光投向了听觉皮层中的一类关键抑制性神经元——表达小白蛋白的中间神经元（Parvalbumin-expressing inhibitory neurons, PVNs）。已知PVNs在维持皮层网络稳定性和调节可塑性中起核心作用。通过光遗传学技术，他们发现激活PVNs会抑制周围RS神经元的声诱发活动，使群体活动速率曲线下移，而抑制PVNs则产生相反效果，使曲线上移。

更重要的是，这种行为层面的影响是双向的：在双选择强迫行为任务（2AFC）中，双侧激活PVNs会降低小鼠将中等强度声音报告为“响”的概率，相当于将响度感知的过渡点提高了约8 dB，即让小鼠对响度变得“迟钝”；反之，抑制PVNs则诱发响度过敏，使过渡点降低约8 dB。这表明ACtx PVNs如同一个“音量旋钮”，能在约15-20 dB的范围内双向调节皮层群体活动和对响度的感知。

40-Hz PVN刺激可持续抑制声诱发活动和脱敏响度感知

研究人员进一步探索了不同模式的PVN刺激能否产生持久效应。他们发现，短暂（1000秒）的40-Hz脉冲式PVN刺激（而非1-Hz或70-Hz刺激）能够诱导gamma节律的神经活动同步化（Entrainment）。这种刺激在停止后，能可持续地（长达60分钟）增强PVN介导的前馈抑制，并降低RS神经元对声音的反应幅度。

在行为上，单次40-Hz PVN刺激可使小鼠的响度感知持续数天向脱敏方向转变，其效果在刺激后一周内仍可被检测到。这表明，特定节律的抑制性神经元活动能够诱导长时程的皮层回路功能改变，从而持久影响感知。

噪声性耳蜗损伤导致皮层PVN功能减退和响度过敏

为了模拟临床常见的响度过敏，研究团队建立了噪声性耳蜗损伤小鼠模型。暴露于特定频带的高强度噪声后，小鼠耳蜗高频区出现外毛细胞损伤和听神经突触丢失，听觉脑干反应（ABR）阈值在高频区升高，但对中频（如11.3 kHz）的听力得以保留。

行为学测试表明，这些小鼠对 spared 的中频声音表现出显著的响度过敏。慢性双光子钙成像和电生理记录发现，对应于耳蜗损伤高频区的听觉皮层区域发生了可塑性重组，其对 spared 中频声音的反应显著增强，表现为更多神经元被激活且反应幅度增大。同时，皮层局部场电位（LFP）的gamma波段功率降低，PVN对RS神经元自发放电的抑制能力减弱，表明存在PVN功能减退（Hypofunction）和皮层网络去抑制（Disinhibition）。重要的是，这种皮层超兴奋性并非源于外周输入的增强，因为ABR波I幅度并未变化。

激活PVNs可逆转噪声暴露后的神经亢进和响度过敏

关键问题是，在存在永久性外周损伤的情况下，能否通过干预皮层回路来纠正异常感知？研究发现，在噪声暴露后的小鼠中，急性光遗传学激活PVNs仍然能够有效抑制RS神经元的超兴奋性，并暂时性地在行为上完全逆转响度过敏，使其恢复至损伤前水平。

更令人鼓舞的是，单次40-Hz PVN刺激在噪声暴露小鼠中同样能诱导出持久的治疗性效果：它可持续地降低皮层超兴奋性，并将行为上的响度过敏恢复正常长达约一周时间。

研究结论与意义

本研究系统地阐明了听觉皮层PVNs在响度感知中的核心作用。其主要结论是：1）听觉皮层采用低维度的群体活动速率编码声音强度；2）PVNs通过双向调节该群体活动速率，充当响度感知的“音量旋钮”；3）噪声性耳蜗损伤引起ACtx PVN功能减退和皮层去抑制，是导致响度过敏的重要中枢机制；4）短暂、特定频率（40-Hz）的PVN刺激能够通过增强抑制性突触功能，持久地逆转由永久性外周损伤所触发的皮层可塑性异常和感知障碍。

这项研究的科学意义重大。首先，它揭示了感觉强度感知的一种简洁而高效的皮层编码机制——群体活动速率码，并强调了抑制性回路在稳定该编码中的重要性。其次，它将一种常见感觉障碍（响度过敏）的病理机制明确地联系到特定皮层神经元类型（PVNs）的功能紊乱上。最后，也是最具转化潜力的发现是，通过“重燃”皮层局部抑制性回路的活动（即使外周损伤依然存在），可以实现对异常感知的长效矫正。这为开发针对耳鸣、痛觉过敏（Hyperalgesia）等由外周损伤引起的中枢感知障碍的非药物、非侵入性神经调控疗法（如经颅磁刺激或声刺激）提供了全新的思路和坚实的实验依据。研究表明，大脑皮层不仅是感觉障碍的“受害者”，也可能成为其“解药”。