鸣鼠通过“劫持”保守中脑回路节点实现叫声库扩展的神经机制

《Current Biology》：Vocal repertoire expansion in singing mice by co-opting a conserved midbrain circuit node

　　本研究针对哺乳动物多功能运动回路如何产生不同行为模式这一神经科学核心问题，以具有丰富叫声库的鸣鼠(Scotinomys teguina)为模型，开发了PAIRld行为范式精确识别个体发声。研究发现鸣鼠使用两种叫声模式：祖先型的超声发声(USVs)和新演化出的歌曲(songs)，二者虽声学特征迥异却共享相同的喉部发声机制和呼吸耦合，并由中脑尾外侧导水管周围灰质(cIPAG)控制。通过数学建模和cIPAG突触沉默实验，揭示了歌曲节奏遵循线性减速模型，且cIPAG通过调控终止速率参数控制歌曲持续时间，该机制同样解释了叫声的性别二态性。这项发表于《Current Biology》的研究为理解哺乳动物行为快速演化提供了电路层面的机制解释。

　　

在动物王国中，交流能力对生存至关重要。哺乳动物如何通过大脑产生灵活多样的行为，尤其是如何在演化过程中快速产生新的行为模式，是神经科学领域的核心问题。一种被称为鸣鼠(Scotinomys teguina)的小型啮齿动物为研究这一问题提供了独特模型。这种生活在拉丁美洲云林中的小鼠以其悠扬、人耳可闻的“歌声”而闻名，它们会进行复杂的轮流鸣唱来保卫领地和吸引配偶。然而，科学家们对鸣鼠叫声库的全貌及其神经基础了解有限——它们是否像鸟类一样拥有多种叫声模式？这些模式是由独立神经通路控制，还是通过共享回路的参数调整产生？

为了回答这些问题，由Cold Spring Harbor Laboratory的Arkarup Banerjee领导的研究团队开展了一项深入研究，成果发表于《Current Biology》。研究人员首先面临一个技术挑战：当两只小鼠近距离互动时，很难准确区分哪只发出了哪种叫声。为此，他们开发了一种名为PAIRld(部分声学隔离揭示身份)的创新行为范式。该装置将两只小鼠安置在声学隔离的相邻空间中，每只都有专属麦克风和摄像头，让它们能通过穿孔板互动，同时精确记录各自的发声。

通过这一系统，研究人员有了惊人发现：鸣鼠实际上拥有两种截然不同的叫声模式。一种是轻柔、多变的超声发声(USVs)，这是啮齿类祖先保留的叫声，用于短距离社交交流；另一种是响亮、有节奏的“歌曲”，这是鸣鼠谱系特有的新叫声，用于长距离通信。尽管这两种叫声在声学特征和社交语境上差异巨大，但研究人员发现它们并非由平行神经通路控制，而是共享相同的声音产生机制。

为了理解歌曲的独特节奏结构，研究团队建立了数学模型，发现歌曲的进行遵循线性减速模式——开始时音符快速连续，随后节奏逐渐放缓。这一简单模型仅用三个参数(起始速率、斜率和终止速率)就能准确描述歌曲的时间进程。

在机制层面，研究人员通过氦氧混合气(heliox)实验证明，歌曲和USVs都是通过喉部空气动力学哨声机制产生，而非声带振动。同时，通过鼻腔热敏电阻监测呼吸发现，两种叫声都与呼气相位紧密耦合，每个音符都对应一个呼吸周期。

关键突破来自对中脑尾外侧导水管周围灰质(cIPAG)的研究。cIPAG在脊椎动物发声控制中具有保守作用。研究人员发现，光遗传学激活cIPAG神经元能可靠地诱发USVs，但无法产生歌曲样叫声；而使用破伤风毒素轻链(TeLC)进行突触沉默则同时消除了USVs和歌曲，使动物完全失声。

更重要的是，cIPAG沉默对歌曲产生的影响是渐进式的：歌曲持续时间逐渐缩短，振幅下降，最终分解为短暂片段。通过数学模型分析发现，这种缩短主要是由于终止速率参数(r_min)的增加，即动物无法维持歌曲模式并在结尾附加长而响亮的音符。

有趣的是，这一机制也解释了自然行为变异：雄性鸣鼠的歌曲比雌性更长，正是因为它们的终止速率较低。cIPAG因此不仅是协调不同叫声模式的关键节点，也是驱动自然行为变异(包括性别二态性)的重要位点。

本研究的关键技术方法包括：开发PAIRld行为范式实现个体发声精确识别；建立数学模型描述歌曲节奏线性特征；使用氦氧混合气实验区分发声机制；植入热敏电阻监测呼吸-发声耦合；应用光遗传学和化学遗传学技术操控cIPAG神经活动。实验对象为实验室繁殖的鸣鼠，源自哥斯达黎加野生种群。

歌曲和USVs：保守与创新的共存

研究发现鸣鼠在保留祖先型USVs的同时，演化出了新颖的歌曲行为。USVs的轻柔振幅、低时间 stereotypy 以及在短距离社交中的使用，与实验室小鼠(Mus musculus)的USVs高度相似，尽管音高差异反映了喉部形态的不同。这种保守性在系统发育距离较远的鸣鼠(仓鼠科)和实验室小鼠(鼠科)中尤为显著，表明USVs是啮齿类祖先保留的特征。相比之下，歌曲是鸣鼠谱系特有的衍生行为，具有响亮音符和 stereotyped 节奏进展的特征，主要用于长距离通信，可能是在云林生态位中适应演化的结果。

cIPAG在叫声控制中的核心作用

中脑导水管周围灰质(PAG)在脊椎动物本能行为控制中具有保守作用。本研究证实cIPAG对USVs的必要性和充分性：激活可诱发USVs，沉默则消除USVs。更重要的是，cIPAG也是歌曲产生的必要条件，但其调控方式不同——渐进式沉默导致歌曲逐渐截短，而非节奏结构的完全破坏。这表明歌曲节奏可能并非源于cIPAG内部，而是由上游回路施加，cIPAG主要负责发声的门控和强度调控。

参数化控制：歌曲进行的新机制

通过数学模型，研究人员发现歌曲的时序遵循线性减速规律，可用起始速率(r_max)、斜率(m)和终止速率(r_min)三个参数完整描述。cIPAG沉默主要影响终止速率参数，导致歌曲提前终止。这一参数化控制机制不仅解释了实验干预引起的行为变化，也解释了自然条件下的性别二态性，表明cIPAG是行为变异的重要来源。

回路共选：行为演化的高效策略

本研究支持了“神经回路共选”作为行为演化的高效策略。与从头演化独立回路相比，修改祖先回路使其在新机制下运行更为经济。鸣鼠通过调整共享发声控制回路的振幅调制(AM)和频率调制(FM)参数，实现了从USVs到歌曲的行为创新。这种参数化调整策略在分子、遗传和解剖层面广泛存在，可能是生物系统快速产生创新的普遍原则。

总之，这项研究不仅揭示了鸣鼠丰富叫声行为的神经机制，更重要的是阐明了哺乳动物大脑如何通过修改保守神经回路来产生行为创新。中脑PAG作为连接前脑语境输入和脑干运动输出的关键节点，在行为演化中可能发挥核心作用。该研究为理解哺乳动物行为多样性的产生机制提供了新视角，为探索神经回路演化与行为创新之间的关系建立了重要框架。