通过机器学习和分子对接加速VOC-OBP相互作用筛选：面向蛾类害虫的半化学物质发现

《Computational Biology and Chemistry》：Accelerating VOC-OBP interaction screening via machine learning and molecular docking: Towards semiochemicals discovery for moth pests

　　本研究提出基于机器学习的VOCs与甲虫OBPs亲和力预测方法，评估了LightGBM、XGBoost、SVM等模型的性能。结果显示LightGBM最优（R2=0.7101，RMSE=0.2979），验证了集成模型在捕捉复杂非线性关系中的优势，为害虫管理中的信息素开发提供高效工具。

　　这项研究聚焦于利用机器学习技术预测挥发性有机化合物（VOCs）与鳞翅目昆虫中的一类嗅觉结合蛋白（OBPs）之间的结合亲和力。这一目标旨在加速分子筛选过程，减少实验工作的负担。研究团队采用了一种多样化的方法，评估了多种回归模型，包括集成方法（如LightGBM、XGBoost、梯度提升和随机森林）、基于核的技巧（如支持向量回归器）、神经网络（如卷积神经网络）以及贝叶斯线性模型。通过对比这些模型的性能，研究者发现LightGBM回归器在预测准确性和误差最小化方面表现最佳，其R2值达到0.7101，均方根误差（RMSE）为0.2979，平均绝对误差（MAE）为0.2200，显著优于其他方法。

这一成果展示了基于集成的提升算法在该任务中的优越性，能够有效捕捉数据中的复杂、非线性关系。相比之下，贝叶斯岭回归器表现最弱，突显了线性模型在此类问题中的局限性。研究不仅强调了人工智能在分子发现流程中的潜力，还为未来研究提供了基础，特别是在半化学物质（semiochemicals）的发现方面。这些半化学物质是用于监测和控制害虫的生物活性分子，因此，提高其预测的准确性对于害虫管理具有重要意义。

鳞翅目昆虫是世界上分布最广、种类最多的昆虫类群之一，包含超过16万种蝴蝶和蛾类。其中，某些种类被认为是农业害虫，对作物如谷物、棉花、咖啡和水果造成严重的经济损失。因此，传统的害虫控制方法通常依赖于杀虫剂，这是目前最经济且广泛应用的手段。然而，随着对害虫控制方法的深入研究，人们逐渐认识到，仅依靠杀虫剂并不能完全解决问题，尤其是在长期的害虫管理中，杀虫剂的耐药性问题日益突出。因此，害虫管理策略逐渐转向综合防治（integrated pest management, IPM），结合杀虫剂使用与自然产生的化学物质，如半化学物质，以改变害虫的行为。这种综合防治策略已成为许多鳞翅目害虫管理的重要手段，例如苹果小卷叶蛾（Cydia pomonella）、小菜蛾（Plutella xylostella）、葡萄小褐夜蛾（Lobesia botrana）和梨小食心虫（Grapholita molesta）等。

半化学物质作为影响昆虫行为的化学信号分子，其识别和作用机制一直是昆虫学和化学研究的重要方向。研究表明，昆虫的嗅觉系统主要位于触角，其中多种蛋白质参与半化学物质的识别和信号传导过程。嗅觉结合蛋白（OBPs）是这一过程中至关重要的分子之一，它们负责将半化学物质从空气中运输到昆虫的嗅觉受体。OBPs在鳞翅目昆虫中广泛存在，数量通常在40到60个基因之间，其中两种亚类——信息素结合蛋白（PBPs）和一般嗅觉结合蛋白（GOBPs）——在不同物种中高度保守。PBPs和GOBPs的结构通常包含六个α-螺旋，由三个二硫键连接，形成一个球状结构，这种结构使其能够有效地结合和运输挥发性分子。

为了更深入地理解OBPs与VOCs之间的相互作用，研究团队探讨了这些蛋白质的三维结构如何影响结合亲和力。近年来，AlphaFold等深度学习技术的出现，使得预测蛋白质的三维结构成为可能，这为研究OBPs与VOCs之间的相互作用提供了新的工具。AlphaFold通过利用大量蛋白质序列数据，构建出高质量的蛋白质三维结构模型，为后续的分子对接和结合亲和力预测奠定了基础。在此基础上，研究团队利用机器学习方法，对OBPs与VOCs的结合亲和力进行了建模，探索了化学、蛋白质和功能特征之间的关系。

在实验过程中，研究团队采取了八个主要步骤，包括数据集的收集和筛选、分子对接的运行、描述符的搜索、数据集的创建、数据预处理、模型的选择、优化以及最终的评估。这些步骤确保了研究的系统性和科学性，同时也为未来的研究提供了清晰的框架。通过分子对接技术，研究团队能够模拟VOCs与OBPs之间的相互作用，从而获得结合常数（K_i）等关键参数。K_i是衡量VOCs与OBPs结合能力的重要指标，其数值越低，表示结合越强。因此，K_i的获取对于理解VOCs与OBPs之间的相互作用至关重要。

在模型构建过程中，研究团队采用了多种机器学习方法，并通过测试数据集（占数据集的20%）评估模型的性能。为了确保模型的稳健性，研究还进行了10折交叉验证。在评估过程中，R2、RMSE和MAE等指标被用于衡量模型的预测能力。结果表明，LightGBM回归器在这些指标上表现最佳，不仅在预测准确度上优于其他模型，而且在误差控制方面也更为有效。这一发现表明，集成方法，尤其是LightGBM和XGBoost，能够更好地捕捉数据中的复杂关系，从而提高预测的可靠性。

然而，研究团队也指出，当前的方法并未考虑蛋白质和VOCs的三维结构信息，如结合自由能等衍生参数。因此，未来的研究将致力于扩展训练数据集，并优化模型的结构，以提高预测的准确性和泛化能力。此外，研究还强调了三维描述符在模型构建中的重要性，认为这些信息能够更全面地反映蛋白质和VOCs之间的相互作用机制，从而提升模型的预测性能。

在讨论部分，研究团队指出，尽管分子对接技术在药物发现领域已被广泛应用，但在昆虫害虫控制方面，其应用仍处于初级阶段。早期的研究主要集中在如何通过分子对接技术分析VOCs与OBPs结合位点的相互作用，而近年来，随着AlphaFold等工具的出现，这一技术的应用范围和深度得到了显著拓展。研究团队认为，结合三维结构信息的机器学习模型将有助于更精确地预测OBPs与VOCs之间的结合亲和力，从而推动半化学物质的发现和应用。

综上所述，这项研究不仅验证了机器学习在预测OBPs与VOCs结合亲和力方面的潜力，还为未来的害虫管理提供了新的思路和工具。通过构建和优化模型，研究团队希望能够提高半化学物质的筛选效率，从而为农业害虫的可持续控制提供支持。同时，研究也强调了三维结构信息在模型构建中的重要性，认为这将是未来研究的重要方向。此外，研究团队还希望进一步扩展数据集，以涵盖更多种类的VOCs和OBPs，从而提高模型的泛化能力和适用范围。这些努力不仅有助于推动昆虫学和化学研究的发展，也将对农业生产和生态保护产生积极影响。