饮食源性半胱氨酸通过CD8αβ+ T细胞-IL-22轴调控肠道干细胞再生：代谢免疫新机制

《TRENDS IN Immunology》：Regulation of intestinal injury via dietary cysteine

　　本期推荐一项发表于《Trends in Immunology》的亮点研究。为解决饮食如何通过免疫细胞介导肠道损伤修复的机制问题，Chi团队开展“膳食半胱氨酸增强肠道干细胞再生”主题研究，发现半胱氨酸通过上皮细胞摄取胱氨酸（经SLC7A11）促进辅酶A（CoA）合成，激活IEL CD8αβ+ T细胞分泌IL-22，从而驱动Lgr5+ ISC增殖与组织修复。该研究揭示了营养感知-免疫应答-干细胞再生的代谢免疫轴，为靶向饮食干预肠道疾病提供新思路。

　　

肠道是人体最繁忙的器官之一，每天面对食物抗原、微生物和潜在损伤因子的多重挑战。其上皮层通过肠道干细胞（ISC）的持续增殖与分化，维持着惊人的自我更新能力。然而，这种再生过程如何被外界因素精准调控，尤其是日常饮食中的营养成分如何转化为修复信号，一直是学界关注的焦点。近年来，研究发现免疫细胞可作为“代谢传感器”，在肠道微环境中解读营养信号并影响组织稳态，但具体机制仍不明确。

在此背景下，Chi团队发表于《Trends in Immunology》的研究揭示了膳食半胱氨酸通过免疫细胞介导肠道干细胞再生的新通路。该研究不仅阐明了单一氨基酸如何驱动组织修复，更提出了“代谢-免疫-上皮”三方对话的核心模型，为理解营养干预在肠道疾病治疗中的作用提供了重要依据。

关键实验方法

研究通过小鼠模型开展，主要技术包括：膳食干预（半胱氨酸富集饮食喂养）、条件性基因敲除（Slc7a11-tKO与Slc7a11-iKO小鼠）、代谢组学分析、免疫细胞耗竭（CD8αβ⁺ T细胞）、类器官培养评估ISC功能，以及体内肠道损伤模型（如辐射诱导上皮损伤）。

研究结果

1. 半胱氨酸增强ISC再生能力

通过膳食补充半胱氨酸，研究人员发现肠道隐窝中ISC代谢标志物MGCS2表达显著上调。在类器官形成实验与体内损伤模型中，半胱氨酸富集饮食（CysRD）喂养的小鼠表现出更强的ISC增殖与上皮修复能力，表明半胱氨酸直接 priming（预激活）ISC的再生潜能。

2. CD8αβ⁺ T细胞是半胱氨酸作用的关键介质

CysRD喂养6周后，小鼠肠道上皮内淋巴细胞（IEL）中CD8αβ⁺ T细胞数量显著增加，且IL-22分泌水平升高。通过免疫细胞耗竭实验证实，清除CD8αβ⁺ T细胞后，半胱氨酸驱动的ISC再生效应完全消失，说明该细胞亚群是半胱氨酸发挥作用不可或缺的中间环节。

3. 上皮细胞胱氨酸摄取驱动CoA合成与免疫信号传递

机制上，上皮细胞通过转运蛋白SLC7A11摄取胞外胱氨酸（半胱氨酸的主要形式），促进细胞内辅酶A（CoA）的生物合成。在Slc7a11-iKO（上皮特异性敲除SLC7A11）小鼠中，即使喂养CysRD，也无法激活CD8αβ⁺ T细胞扩增或IL-22分泌，且上皮修复能力受损。值得注意的是，直接补充CoA可模拟CysRD的效果，提示CoA是连接上皮代谢与免疫应答的关键分子。

4. IL-22是促进ISC再生的最终效应因子

将IL-22缺陷的CD8αβ⁺ T细胞过继转移至CysRD喂养的免疫缺陷（RAG2^-/-）小鼠后，上皮再生能力未能恢复，证明IL-22是介导修复的核心细胞因子。然而，在免疫健全动物中特异性缺失IL-22分泌型CD8αβ⁺ T细胞是否产生相同表型，仍需进一步验证。

结论与展望

本研究首次将膳食半胱氨酸置于肠道代谢免疫调控网络的中心，揭示了“饮食成分-上皮代谢-免疫细胞-干细胞功能”的级联反应通路。其意义在于突破传统营养学视角，提出免疫细胞可作为营养信号的“翻译器”，将代谢物转化为再生指令。然而，该研究仍存在若干未解之谜：CoA如何从上皮细胞传递至T细胞？肠道菌群是否参与半胱氨酸效应的调节？此外，IL-22在慢性炎症或肿瘤前期病变中可能发挥双重作用，未来临床应用需谨慎权衡其修复效益与致癌风险。

总之，Chi团队的工作为代谢免疫学开辟了新方向，强调通过精准膳食干预调控局部免疫微环境，或将成为未来肠道再生医学的重要策略。