综述：神经元中溶酶体的非经典功能

《TRENDS IN Neurosciences》：Non-canonical roles of lysosomes in neurons

　　本综述系统梳理了溶酶体在神经元中的非降解功能，挑战了其作为简单“垃圾处理站”的传统认知。文章重点阐述了溶酶体在轴突mRNA运输、mTORC1信号传导、细胞内Ca2+存储与信号传递、突触可塑性以及细胞器接触位点形成中的关键作用，并探讨了这些功能在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经系统疾病中的潜在意义，为理解神经元稳态和疾病机制提供了新视角。

　　

神经元溶酶体的动态性、异质性与定位

传统观点认为，成熟的酸化溶酶体主要定位于神经元胞体，负责降解从细胞周边运输回来的物质。然而，溶酶体实际上是高度动态和异质的细胞器。在神经元这种高度极化的细胞中，溶酶体在轴突中以约1-2 μm/s的速度进行双向运动，其运输机制涉及BLOC-one-related complex（BORC）与驱动蛋白结合介导的顺向运输，以及Rab7或JIP3与动力蛋白结合介导的逆向运输。

关于溶酶体在神经突起（如轴突和树突）中的定位存在争议。多项研究利用LAMP1、LAMP2、Cathepsin B、Cathepsin D等标记物，在体外培养的神经元和体内模型中均观察到溶酶体相关细胞器存在于神经突起中，其分布和活动受神经元活性调节。然而，也有研究通过免疫电镜发现，轴突中部分Cathepsin D阳性囊泡与高尔基体标记物共定位，认为它们可能是不符合严格定义的“成熟溶酶体”的前体或运输载体。这些争议部分源于当前研究工具的局限性，如LysoTracker的非特异性、LAMP1过表达可能标记非溶酶体区室等。因此，神经元中可能存在一群功能部分重叠但异质的溶酶体相关细胞器，执行包括降解在内的多种功能。未来需要更精确的谱系分析技术来明确不同神经元区室中溶酶体亚型的特征和功能特化。

神经元溶酶体的非经典功能

轴突RNA运输

溶酶体可作为mRNA在轴突中长距离运输的载体。这种“搭便车”方式比mRNA核糖核蛋白（RNP）直接沿微管移动更为高效。研究表明，膜联蛋白A11（ANXA11）是介导RNA颗粒与溶酶体表面结合的关键衔接蛋白。当BORC亚基被敲除，阻断了溶酶体的顺向轴突运输后，轴突远端编码线粒体和核糖体蛋白的mRNA水平显著下降，导致线粒体功能受损和轴突自噬泡增多，提示溶酶体介导的RNA运输对于维持轴突远端的线粒体稳态至关重要。

脆性X信使核糖核蛋白（FMRP）也被发现与溶酶体共迁移，并在树突和轴突中与线粒体特定区域（如中段）形成动态接触，这些接触点是线粒体分裂因子局部翻译的场所，从而调控线粒体分裂。溶酶体RNA运输功能障碍与肌萎缩侧索硬化（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）等神经系统疾病相关，例如ANXA11基因突变会破坏RNA运输，提示这可能是导致神经退行性变的共同机制之一。

mTOR信号传导

溶酶体是mTOR复合物1（mTORC1）激活的关键平台。mTORC1是细胞代谢的主开关，整合营养信号，促进合成代谢，抑制自噬等分解代谢过程。mTORC1通过Ragulator复合物被招募至溶酶体膜，并在那里被GTP结合蛋白Rheb激活。溶酶体膜上的氨基酸转运体SLC38A9和胆固醇通道NPC1等直接将溶酶体的代谢功能与mTORC1活性偶联。

在神经元中，溶酶体mTORC1信号不仅调控自噬，还深刻影响突触可塑性、神经元生长和皮层发育。例如，位于树突的溶酶体可能通过mTORC1信号微调局部蛋白质合成，从而响应突触活动。溶酶体mTOR信号异常与多种神经系统疾病有关，如结节性硬化症（由TSC1/2突变引起）、尼曼-匹克病C型（NPC1突变导致溶酶体胆固醇积聚和mTORC1过度激活）以及更广泛的神经退行性疾病。

钙信号

溶酶体是重要的细胞内钙库，其腔内钙离子浓度高达~500 μM。溶酶体钙信号通过TRPML1、双孔通道（TPCs）等钙释放通道，参与调控自噬、mTORC1信号、细胞器相互作用等多种功能。在神经元中，溶酶体钙信号对突触功能具有调节作用。

研究表明，在 hippocampal 轴突中，使用GPN（Glycyl-l-phenylalanine 2-naphthylamide）诱发溶酶体钙释放（尽管其机制尚有争议），可以增强去极化电流诱发的钙瞬变幅度，并增加微型兴奋性突触后电流（mEPSC）的频率，提示其可能影响神经递质释放。在树突中，溶酶体以活动依赖的方式被招募至树突棘，其钙释放参与反向传播动作电位信号，并可能通过引发组织蛋白酶B（Cathepsin B）的胞吐，激活基质金属蛋白酶9（MMP-9），进而促进树突棘的结构可塑性。代谢型谷氨酸受体1（mGluR1）激活可通过NAADP（烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸）依赖的TPCs通道引起溶酶体钙释放，进而影响突触可塑性（如长时程增强，LTP）。溶酶体钙信号异常见于多种神经疾病模型，如TRPML1突变引起的IV型粘脂质积症、尼曼-匹克病以及LRRK2突变相关的帕金森病模型。

神经元重塑

除了通过自噬和钙信号参与突触可塑性外，溶酶体还通过其他方式直接参与突触重塑。例如，活动依赖性内化的AMPA受体可与树突棘中的LAMP1共定位，表明其被直接靶向至溶酶体降解。特异性干扰分子伴侣介导的自噬（CMA）的关键蛋白LAMP2A，会导致神经元兴奋性增高和癫痫易感性增加，这与突触前和突触后蛋白质组的性别依赖性重塑有关。

溶酶体胞吐作用在突触重塑中扮演重要角色。Cathepsin B的胞吐可参与细胞外基质重塑。在小脑颗粒细胞轴突中，突触组织蛋白Cbln1可从溶酶体中胞吐，并沿轴突扩散至突触，参与突触形成。神经退行性疾病中，病理性蛋白如α-突触核蛋白、TDP-43等也可能通过活动依赖的溶酶体胞吐途径释放，促进病理蛋白在细胞间传播。

细胞器接触位点

神经元溶酶体与其他细胞器形成稳定的功能接触，是整合细胞内信号的重要界面。

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  内质网-溶酶体接触：在神经元中，蛋白protrudin和PDZD8定位于ER-lysosome接触点，位于胞体的轴突前区域的ER-溶酶体接触可调节溶酶体向轴突的转运。
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  线粒体-溶酶体接触：这种稳定的接触（持续数分钟）标志着由Rab7水解调控的线粒体分裂位点。接触还介导溶酶体（通过TRPML1）向线粒体的钙转移，调节线粒体钙稳态。

线粒体-溶酶体接触在帕金森病（如Parkin、GBA1突变）和腓骨肌萎缩症（Rab7突变）的iPSC神经元模型中出现功能紊乱，并与氨基酸稳态失调相关。溶酶体与FMRP颗粒在线粒体上的独特相互作用也提示这两种细胞器在轴突中存在功能上的紧密联系。

总结与展望

溶酶体在神经元中扮演着远超降解功能的复杂角色。它们的状态和功能可能因其在细胞中的位置和所处的细胞环境而异：胞体溶酶体可能更倾向于感知营养状态并主导降解，而神经突起中的溶酶体则可能更直接地参与局部信号传导和突触重塑。这些非经典功能相互关联，并与经典的降解功能协同维持神经元稳态。在神经系统疾病中，溶酶体非经典功能的障碍可能早于或伴随其降解功能的衰竭，共同导致突触功能障碍和神经退行性变。未来研究需要进一步阐明神经元溶酶体的异质性、区室化特化和功能分工，这对于开发针对溶酶体功能（包括非经典途径）的疾病修饰疗法具有重要意义。