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　　昼夜节律通过调控免疫基因表达和细胞功能影响宿主防御，果蝇模型揭示核心钟基因与免疫通路（如Toll、IMD）的互作机制，以及感染时间对免疫应答的影响，提出需进一步解析跨系统通信机制。

　　人类和果蝇的昼夜节律对生理和免疫功能的影响是一个广泛研究的领域。昼夜节律是生物体内重要的细胞通路，最初被描述为帮助生物体适应24小时的昼夜循环，并同步生理和行为功能。大多数生物体都进化出一个昼夜中央钟，以预测每天环境中的光、温度和配偶可用性等变化。现在人们认识到，生物体中存在多个钟，以调节特定器官的功能。流行病学研究表明，昼夜节律的破坏，如睡眠剥夺，与免疫相关疾病的发生有关，这表明昼夜调节在免疫中的重要性。然而，阐明这些钟及其组织特异性功能在哺乳动物中仍然具有挑战性。许多使用简单模式生物如果蝇的研究已经开创性地发现，昼夜钟可以控制先天免疫反应，并且免疫挑战可以影响昼夜节律及其结果。本文综述将报告使用果蝇进行的遗传研究，这些研究揭示了昼夜通路与先天免疫信号之间的相互作用，为发展新的免疫学分支——时序免疫学（chrono-immunology）提供了重要线索。

昼夜节律对生物体的生理至关重要。地球的环境条件在24小时内发生变化，如昼夜交替，这些变化促使生物体进化出分子层面的昼夜钟。昼夜节律的同步不仅依赖于光，还受到温度、活动和饮食等非光依赖因素的影响。例如，饮食模式和饮食内容的变化可以影响哺乳动物、鸟类、鱼类和无脊椎动物如果蝇的昼夜节律，从而触发特定的代谢通路，调节各种生理功能。在哺乳动物中，饮食变化会影响核受体REV-ERB的活性，而REV-ERB是控制昼夜基因转录的关键调节因子，进而影响睡眠、运动、代谢和免疫反应等基本生理功能。此外，昼夜钟的调节机制涉及中枢钟和外周钟，中枢钟位于下丘脑的视交叉上核（SCN），而外周钟分布在全身的各个组织中。这些钟共同维持整体生物体的健康状态。流行病学研究发现，长期的昼夜节律紊乱，如轮班工作，与多种疾病风险增加有关，包括心血管疾病、各种癌症、脑血管疾病、代谢紊乱和免疫疾病。这些发现表明，昼夜系统在动物生理健康中的作用远不止于控制睡眠-觉醒周期及其与精神疾病的联系。

免疫防御机制需要严格调控的免疫和炎症过程，而这些过程的紊乱可能导致慢性炎症和组织损伤。多项流行病学和实验研究已证实，免疫功能受到昼夜节律的调控，而昼夜钟的改变与哮喘和类风湿性关节炎等慢性炎症和免疫疾病的恶化有关。然而，免疫和昼夜钟之间相互作用的机制尚未完全明确，尤其在人类中，复杂的调控网络和基因组冗余使得遗传学分析变得更加困难。果蝇作为模式生物，因其遗传可塑性和保守的生物机制，为研究昼夜与免疫的相互作用提供了重要工具。果蝇的免疫系统虽然没有适应性免疫，但其先天免疫机制在人类中具有高度的相似性，这使其成为研究先天免疫的合适模型。

果蝇的免疫系统主要由细胞反应和体液反应组成。细胞反应包括吞噬作用，由血细胞（hemocytes）执行，这些血细胞能够识别并吞噬入侵的微生物。体液反应则涉及抗微生物肽（AMPs）的产生，这些AMPs在感染时被迅速合成并释放到血淋巴中，以对抗病原体。果蝇的免疫系统通过多个信号通路，如Toll和IMD通路，来协调这些反应。Toll通路主要负责对革兰氏阳性细菌和真菌的免疫响应，而IMD通路则对革兰氏阴性细菌和细胞内革兰氏阳性细菌起作用。这些通路的激活依赖于特定的模式识别受体（PRRs），如PGRP-SA、-LC和-LB，它们能够识别微生物的特定成分，并启动下游的免疫反应。

在果蝇中，昼夜钟对免疫相关基因的表达具有重要调控作用。早期研究表明，昼夜基因的表达与免疫基因的表达存在关联，如imd基因，该基因编码IMD通路中的适配蛋白，其表达在野生型果蝇中表现出明显的昼夜节律，而在clk突变体中则失去节律性。这表明，核心的昼夜转录因子在免疫基因的节律性表达中起着关键作用。此外，研究发现，某些免疫相关基因的表达在不同的时间点会有所变化，这可能与昼夜钟的调控有关。然而，这些基因的表达节律在感染后是否变化，以及这种变化是否与生存率相关，仍需进一步研究。

昼夜节律不仅影响免疫基因的表达，还可能通过调节睡眠和代谢等生理功能间接影响免疫反应。例如，果蝇在夜间感染时表现出更高的生存率，这可能与昼夜钟调控的细胞免疫反应增强有关。此外，一些研究表明，睡眠剥夺会导致免疫相关基因如Relish的表达增加，从而影响宿主的免疫功能。果蝇的睡眠模式受到昼夜钟的调控，而睡眠与免疫之间的关系也得到证实。例如，NEMURI这一抗微生物肽的表达在睡眠期间增加，它不仅促进睡眠，还能增强宿主对感染的抵抗力。这些发现表明，昼夜节律可能通过调节免疫反应的时间和强度，影响宿主的生存。

昼夜钟和免疫之间的相互作用是双向的。一方面，昼夜钟调控免疫反应的时间和强度；另一方面，免疫反应也可能影响昼夜节律的维持和调节。例如，病毒感染会改变果蝇的睡眠模式，这可能与STING信号通路的激活有关。STING是一种在病毒感染时被激活的信号分子，其表达在神经元和胶质细胞中显著增加，并导致睡眠时间的减少。这种免疫信号对昼夜节律的调节作用表明，免疫反应可能通过改变昼夜钟的活动，影响宿主的生理状态。

昼夜节律对免疫反应的调控可能涉及多个层面，包括直接的基因表达调控和间接的生理功能调节。例如，某些免疫基因的表达受到昼夜转录因子的直接调控，而其他基因的表达可能受到昼夜钟调控的代谢或睡眠等生理变化的影响。因此，研究昼夜钟与免疫之间的相互作用需要考虑这些多层次的调控机制。此外，昼夜钟的组织特异性功能也表明，不同组织中的昼夜钟可能在免疫反应中发挥不同的作用。例如，中枢钟可能调控行为和代谢，而外周钟可能调控特定组织的免疫反应。

尽管已有大量研究揭示了昼夜钟与免疫之间的相互作用，但具体的分子机制仍不明确。这主要是因为哺乳动物中复杂的调控网络和基因组冗余使得遗传学分析难以进行。果蝇作为模式生物，其遗传系统相对简单，便于研究昼夜钟和免疫之间的相互作用。果蝇的昼夜钟和免疫系统在分子机制上具有高度的保守性，这使得研究果蝇可以为理解人类中的相关机制提供重要的线索。

昼夜节律对免疫反应的调控不仅影响宿主的生存，还可能影响免疫系统的整体功能。例如，某些免疫基因的表达节律可能与昼夜钟的活动密切相关，而这些基因的表达可能在不同时间点具有不同的功能。此外，昼夜钟的调控可能涉及多个信号通路，如Toll和IMD通路，这些通路在果蝇和哺乳动物中均存在，并在免疫反应中起重要作用。因此，研究这些通路在昼夜节律中的作用，有助于理解免疫系统的调控机制。

昼夜节律和免疫之间的相互作用可能对公共健康和医学治疗具有重要意义。例如，了解昼夜节律如何影响免疫反应，可以为开发新的治疗策略和疫苗方案提供依据。此外，时序治疗（chronotherapy）的概念正在兴起，即根据昼夜节律的高峰时间给予药物，以提高治疗效果并减少副作用。这需要进一步研究昼夜钟和免疫之间的具体相互作用机制，以实现更精准的医学干预。

总的来说，昼夜节律在免疫反应中的作用是一个复杂而重要的研究领域。果蝇作为模式生物，为研究这一领域提供了重要的工具和见解。通过进一步研究昼夜钟和免疫之间的相互作用，科学家们可以更好地理解免疫相关疾病的发生机制，并开发新的治疗方法和预防策略。未来的研究需要关注以下几个关键问题：哪些免疫基因直接由昼夜蛋白调控？昼夜免疫调控主要依赖于外周钟还是中枢钟？不同类型的免疫细胞的外周钟是否同步？免疫细胞如何与中枢钟交流？不同病原体如何影响免疫细胞或中枢钟的分子机制？这些问题的答案将有助于推动时序免疫学的发展，并为人类健康提供新的视角。