噪声暴露下听觉皮层耳鸣表型转变的双组学映射

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Dual-Omics Mapping of Tinnitus Phenotype Transition in Noise-Exposed Auditory Cortex

　　噪声性耳鸣与听力损失机制差异：蛋白质磷酸化调控听觉皮层病理重塑（摘要）

　　

摘要

噪声引起的听力损失（NIHL）是耳鸣的主要原因，涉及炎症损伤、中枢敏化和听觉皮层重塑等机制。然而，并非所有耳鸣病例都伴有NIHL，两者之间的确切关系尚未完全明了。磷酸化/去磷酸化作为细胞精细调控的核心机制，通过调节蛋白质活性、信号转导和基因表达来影响神经元兴奋性、免疫反应和疾病发展。我们假设异常的磷酸化水平可能会改变听觉皮层神经元的功能，从而导致蛋白质层面的病理变化。利用噪声引起的耳鸣模型中的听觉皮层组织，我们通过整合蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析系统研究了耳鸣的发病机制及其与NIHL的区别。与仅患有NIHL的动物相比，耳鸣模型表现出增强的神经元兴奋性、突触功能障碍、过度活跃的能量代谢以及减弱的神经保护作用，其中膜受体功能的紊乱起着关键作用。多组学分析进一步表明，耳鸣的发展主要依赖于磷酸化介导的翻译后修饰，这些修饰重塑了细胞功能，而非由基因转录水平变化引起的蛋白质丰度变化。总体而言，本研究从蛋白质表达和磷酸化修饰的角度阐明了噪声引起的耳鸣的生理和细胞结构变化。它证实了耳鸣通过异常的膜受体活性导致神经功能障碍，并且鉴定出的特征性蛋白质和磷酸化位点为调节耳鸣中的中枢过度兴奋性提供了新的治疗靶点。

图形摘要

对听觉皮层组织的整合蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析表明，噪声引起的耳鸣发病机制与噪声引起的听力损失（NIHL）存在根本差异，主要依赖于磷酸化介导的功能重编程，而非转录水平上的蛋白质丰度变化。耳鸣模型表现出病理性神经过度兴奋性和突触功能障碍，这些现象由膜受体功能的紊乱引起，同时伴随着过度活跃的能量代谢和减弱的神经保护作用。至关重要的是，空间和时间上的磷酸动态变化（而非蛋白质表达）通过翻译后重塑来重塑细胞功能，多组学分析证实耳鸣的发展受位点特异性磷酸化网络的调控。这种以磷酸化为中心的机制解释了针对分布式网络扰动的单一靶向治疗的无效性，并提出了特征性的磷酸位点/蛋白质作为调节中枢过度兴奋性的新靶点，从而提供了恢复磷酸网络稳态的多靶向干预策略。