血清脂质与慢性胃炎因果关联的整合分析：孟德尔随机化与实验模型的证据

《Lipids in Health and Disease》：Integrative analysis of serum lipids and chronic gastritis: causal insights from mendelian randomization and experimental models

　　本研究针对脂质代谢在慢性胃炎中的作用机制尚不明确的问题，通过整合临床观察、孟德尔随机化（MR）和动物实验，系统探讨了血清脂质、脂质代谢物及降脂药物靶点与慢性胃炎的因果关联。研究发现甘油三酯（TG）具有保护作用，并鉴定出LPL和APOC3等关键基因靶点，为慢性胃炎的脂质靶向防治策略提供了新的遗传和实验依据。

　　

在消化系统疾病中，慢性胃炎是一种全球范围内极为普遍的胃部疾病，其特征是胃黏膜的持续性炎症。这种疾病与胃癌的发生发展密切相关，尤其当炎症长期存在时，可能促使非萎缩性胃炎（NAG）向慢性萎缩性胃炎（CAG）演变，而后者被公认为是一种癌前病变。随着现代社会城市化进程的加速和饮食结构的改变，慢性胃炎的发病率呈现显著上升趋势，并且在年轻人群中也日益多见。传统的风险因素，如吸烟、饮酒、高盐饮食以及幽门螺杆菌（H. pylori）感染，已被流行病学研究反复确认。然而，尽管肥胖、糖尿病等代谢紊乱状态与胃肠道恶性肿瘤的关联已被广泛认识，但异常的血清脂质代谢——例如高胆固醇血症和高甘油三酯血症——在慢性胃炎发生和发展过程中的具体作用，至今仍不明确。

脂质代谢失调涉及一系列复杂的病理生理过程，包括代谢综合征、心血管疾病和免疫功能障碍，其核心机制通常与氧化应激、炎症反应和免疫调节失衡有关。在消化系统领域，异常的脂质代谢已被证明与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中肝纤维化的进展以及炎症性肠病（IBD）中黏膜屏障的破坏相关联。近年来，一些观察性研究提示，血清脂质水平、源自舌苔微生物群的脂质代谢物以及循环代谢组学特征可能与慢性胃炎的发展有关。然而，现有的证据多基于横断面分析，缺乏因果关系的推断，因此迫切需要采用更严谨的研究方法来阐明这些关联。

为了深入探究血液脂质对慢性胃炎的因果影响，研究人员设计了一个多模式、三阶段的分析框架。首先，他们利用住院患者数据开展了一项临床横断面研究，旨在识别脂质与胃炎之间的关联。接着，应用孟德尔随机化（MR）分析方法，基于大规模基因组关联研究（GWAS）数据集，评估了八种血清脂质、179种血浆脂质代谢物以及11个降脂药物靶点基因与慢性胃炎风险之间的因果关系，并探讨了循环脂质可能介导的效应。最后，研究团队通过高脂饮食（HFD）诱导的小鼠脂代谢紊乱模型和化学诱导的大鼠CAG模型进行实验验证，评估了脂质调节基因在胃组织中的表达模式。这种将临床相关性、遗传学推断和生物学验证相联系的综合策略，为理解脂质驱动的胃部病理变化提供了全面的视角。

本研究主要运用了几项关键技术方法。临床横断面研究回顾性分析了广安门医院4061名住院患者的电子病历数据，通过多变量逻辑回归评估脂质与胃炎严重程度的关联。孟德尔随机化分析利用公开的GWAS汇总数据（来源包括UK Biobank、FinnGen、GLGC等），以遗传变异为工具变量，采用逆方差加权（IVW）等方法进行因果估计，并进行了广泛的敏感性分析以排除多效性干扰。动物实验部分则建立了高脂饮食喂养的C57BL/6小鼠模型和MNNG复合诱导的Wistar大鼠慢性萎缩性胃炎模型，通过生化分析、组织病理学检查（HE染色）、免疫组织化学（IHC）和蛋白质印迹（Western blot）等技术，观察了脂代谢变化、胃黏膜病理改变以及关键靶点蛋白（如LPL和APOC3）的表达情况。

观察性研究结果

对4061名参与者（健康对照1296人，NAG 1742人，CAG 1023人）的分析显示，各组在年龄、种族构成及多种合并症（如糖尿病、高血压、脂肪肝、H. pylori感染）上存在显著差异。在多变量调整的序数逻辑回归模型中，总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）水平的升高与胃炎严重程度风险增加相关，而甘油三酯（TG）则显示出保护性效应。所有FDR校正后的P值均小于0.05，表明这些关联在经过多重比较校正后依然稳健。

孟德尔随机化研究结果

血清脂质与慢性胃炎的因果关系

孟德尔随机化分析发现，基因预测的载脂蛋白B（ApoB）水平与慢性胃炎风险呈正相关（OR=1.065, 95% CI: 1.002-1.132; P=4.456E-02）。相反，基因预测的TG水平与慢性胃炎风险呈负相关（即保护作用）（OR=0.889, 95% CI: 0.825-0.958; P=2.048E-03）。其他血清脂质未显示出显著的因果效应。在FinnGen队列中的验证分析也观察到了TG与胃炎之间一致的负相关关系。敏感性分析未发现工具变量存在异质性或水平多效性的证据。

179种血浆脂质水平对慢性胃炎的因果效应

对179种血浆脂质的MR分析揭示了10种与慢性胃炎风险显著相关的脂质物种。其中六种表现出保护作用，包括TAG(48:3)、PC(18:0_18:3)等；四种为风险因素，包括SM(d38:2)、PC(18:2_20:1)等。这些特定的脂质亚型可能介导了ApoB与慢性胃炎之间的因果联系。

药物靶点MR分析

MR分析表明，通过APOC3调控模拟降低TG水平与慢性胃炎风险降低存在边际关联（OR=0.999, P=1.499E-02）。而通过LPL调控降低TG则显示出更强的负相关（OR=0.998, P=3.120E-32），提示其潜在的保护性关系。反向MR分析未发现慢性胃炎对APOC3或LPL表达存在显著的因果影响。

中介分析

中介分析确定了数种脂质物种作为APOC3和LPL相关TG调控影响慢性胃炎风险的潜在中介物，包括SM(d38:2)、TAG(48:3)、PC(18:2_20:1)等。

基因靶点表达与慢性胃炎风险

基于表达数量性状位点（eQTL）和蛋白质数量性状位点（pQTL）的MR分析结果显示，LPL和APOC3的表达水平与慢性胃炎风险的关联在不同组织中方向不一致且未达到显著水平，提示组织特异性效应的复杂性。

动物研究结果

高脂饮食对小鼠的影响

高脂饮食喂养4、8、12周的小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、TC和TG水平均显著升高。肝脏组织出现脂滴空泡和气球样变，但胃黏膜未见明显病理损伤。免疫组化显示，随着高脂饮食喂养时间延长，肝脏APOC3表达逐渐增加，而肝脏LPL表达下降。胃黏膜中APOC3和LPL的表达在长期高脂饮食后均降低。同时，胃黏膜组织中促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表达与高脂饮食持续时间呈正相关，而抗炎细胞因子IL-10的表达呈负相关。

CAG大鼠模型中的变化

在成功建立的CAG大鼠模型中，血清GAS-17水平和PG I/PG II比值显著降低，而TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高。组织学检查显示模型组肝细胞排列紊乱、水肿，胃黏膜变薄、腺体萎缩。蛋白质印迹分析证实，CAG大鼠胃黏膜中LPL和APOC3的蛋白表达显著下调。

本研究通过整合临床流行病学、遗传因果推断和实验验证，提供了强有力的证据支持脂质代谢在慢性胃炎发展中扮演着因果角色。临床观察发现TC、HDL-C和ApoA1是风险因素，而TG具有保护作用。MR分析证实了TG水平与疾病易感性之间的反向因果关系。脂质组学分析鉴定出关键的磷脂和鞘脂等血浆脂质物种，可能是连接脂质失调与胃黏膜病理的介质。更重要的是，遗传学模拟的降脂基因靶点（特别是APOC3和LPL）的调控与慢性胃炎风险降低存在因果关联，且这种保护效应可能通过特定的循环脂质物种介导。这些机制性见解在高脂饮食和化学诱导的慢性胃炎实验模型中得到了进一步支持，模型动物胃组织中均出现APOC3和LPL表达的一致性和组织特异性下调。

综上所述，该研究结果强调了APOC3和LPL作为有前景的治疗靶点，并支持将脂质调节策略作为预防或减轻慢性胃炎及其向胃癌进展的潜在途径。这项研究不仅深化了对慢性胃炎发病机制的理解，也为开发基于脂质代谢干预的新型防治策略提供了重要的科学依据。未来的研究应进一步探索脂质修饰策略在慢性胃炎及其癌变进程中的临床应用价值。