Realgar引起的中枢神经系统毒性：探讨非处方药物介导的鸟氨酸对ZBTB7A的调控作用——基于肝-脑轴机制，该调控抑制星形胶质细胞的糖酵解过程

《Advanced Science》：Realgar-Induced CNS Toxicity: Exploring OTC-Mediated Ornithine Regulation of ZBTB7A Inhibits Astrocyte Glycolysis Based on the Liver–Brain Axis

　　中枢神经系统毒性分子机制及大黄素拮抗作用研究。Realgar中的砷通过抑制肝细胞OTC导致鸟氨酸积累，与砷协同激活ZBTB7A转录因子，抑制星形胶质细胞糖酵解基因表达，引发能量代谢障碍、氧化损伤及神经行为异常。大黄素通过保护肝OTC活性、减少鸟氨酸循环紊乱及调节ZBTB7A-糖酵解通路拮抗毒性。

　　研究显示，含砷矿物类中药“雄黄”在临床应用中可能引发神经系统毒性。尽管雄黄被广泛用于治疗疾病，但其长期、过量或不规范使用可能带来一系列不良反应，包括神经、消化和皮肤系统的损害。因此，深入理解雄黄引起的神经系统毒性机制对于其安全合理使用至关重要。本研究通过建立多种实验模型，包括体内和体外模型，揭示了雄黄导致的神经毒性与肝毒性之间的分子机制，并进一步探讨了其配伍药物“大黄”中的主要成分“大黄素”在减轻毒性方面的作用。

雄黄的神经毒性主要与其含有的砷化合物有关。在实验中，研究人员发现雄黄能够通过血脑屏障进入大脑，并在额叶区域积累。这些积累的砷化合物对星形胶质细胞产生影响，星形胶质细胞是大脑中重要的胶质细胞，其主要功能是维持正常的糖酵解代谢，为神经元提供乳酸等能量物质。研究发现，雄黄能够通过激活转录因子ZBTB7A，抑制星形胶质细胞中与糖酵解相关的基因表达，包括Aldoa、Ldha和Pgam1，导致乳酸水平下降，进而引发能量代谢障碍，影响神经元的正常功能，最终导致神经元的凋亡和氧化损伤。这些病理变化在行为学实验中表现为学习和记忆能力下降、自发探索行为减少以及焦虑样行为增加。

此外，雄黄还会影响肝脏中的关键酶“鸟氨酸转氨甲酰酶”（OTC），这是肝脏鸟氨酸循环中的重要酶。OTC的抑制会导致鸟氨酸在血液和肝脏中积累，进一步进入大脑，与星形胶质细胞中的ZBTB7A结合，增强其对糖酵解基因的转录抑制作用，从而加重神经毒性。这种机制表明，雄黄的神经毒性不仅与砷的直接作用有关，还与肝脏中鸟氨酸循环的紊乱密切相关。

为了探索减轻雄黄毒性的方法，研究人员进一步研究了大黄素的作用。大黄素是大黄中的主要药效成分，具有抗炎、改善记忆功能和抗心肌缺血等特性。实验发现，大黄素能够保护星形胶质细胞的糖酵解功能，同时恢复肝脏中的鸟氨酸循环，从而减轻雄黄引起的神经毒性和肝毒性。通过建立大黄素干预模型，研究人员发现大黄素可以显著提高大鼠的学习和记忆能力，增强其自发探索行为，并降低焦虑样行为的发生率。此外，大黄素还能够改善星形胶质细胞中与糖酵解相关的蛋白表达，如ALDOA、LDHA和PGAM1，同时减少乳酸和ATP的缺失，恢复细胞的抗氧化能力，从而降低雄黄引起的神经元凋亡。

本研究通过一系列实验，揭示了雄黄引起的神经毒性与肝脏鸟氨酸循环之间的复杂关系，并提出了大黄素作为潜在的治疗药物，用于缓解雄黄的毒性。这些发现不仅为雄黄相关神经损伤的预防和治疗提供了新的思路和靶点，也为传统中药的合理配伍和使用提供了科学依据和实验基础。此外，研究还强调了中药在临床应用中的安全性问题，提醒医务人员和患者在使用含砷中药时应遵循规范，避免长期、过量使用，以减少潜在的毒性风险。

研究的局限性在于，虽然已经明确了雄黄对星形胶质细胞和肝脏中的OTC表达的抑制作用，但尚未完全揭示砷或鸟氨酸是否通过RNA修饰或蛋白质共价修饰等机制调控ZBTB7A的表达。此外，研究发现鸟氨酸可能作为肝-脑轴通信的中介物质，但是否还有其他未被发现的中介物质参与雄黄的间接神经毒性仍需进一步探讨。最后，大黄素的解毒机制是否包括直接改变雄黄的吸收、分布、代谢或排泄过程，还是主要通过调节特定靶点间接发挥作用，也需要更多的研究来验证。

综上所述，本研究从多器官和多细胞层面深入探讨了雄黄引起的神经毒性的分子机制，并揭示了其与肝脏鸟氨酸循环之间的相互作用。通过建立多种实验模型，研究人员发现雄黄通过激活ZBTB7A，抑制星形胶质细胞的糖酵解功能，进而导致额叶能量缺陷，最终引发神经元凋亡和氧化损伤。同时，雄黄抑制肝脏中的OTC表达，导致鸟氨酸循环紊乱，引起鸟氨酸在血液和大脑中的积累，进一步加重神经毒性。大黄素则通过恢复星形胶质细胞的糖酵解功能和肝脏鸟氨酸循环，减轻雄黄引起的毒性效应。这些结果为雄黄相关神经损伤的防治提供了新的视角，并为传统中药的临床应用提供了科学依据和理论指导。