星形胶质细胞染色质重塑因子ATRX通过代谢和突触调节机制促进海马记忆巩固

《GLIA》：Astrocytic Chromatin Remodeler ATRX Gates Hippocampal Memory Consolidation Through Metabolic and Synaptic Regulation

　　星形胶质细胞中ATRX通过表观遗传调控维持海马区转录稳态，其缺失导致CA1神经元兴奋性升高、突触可塑性异常及长期记忆缺陷，提示胶质表观遗传在认知功能中的关键作用。

　　在神经科学领域，近年来对星形胶质细胞（astrocytes）在大脑功能中的作用有了更加深入的理解。星形胶质细胞不仅是大脑中最丰富的胶质细胞类型，而且在突触传递、神经元回路可塑性和记忆形成中扮演着重要角色。这些功能远远超出了它们传统上被认为的结构支持和代谢维持的角色。随着研究的深入，越来越多的证据表明，星形胶质细胞的表观遗传调控机制在认知过程中的重要性日益凸显。然而，目前关于这些机制如何影响神经元功能和记忆的细节仍不明确，成为理解记忆形成及智力障碍疾病的关键问题。

ATRX（alpha-thalassemia/mental retardation, X-linked）是一种依赖ATP的染色质重塑因子，它通过结合特定的组蛋白标记并与DAXX组蛋白伴侣协同作用，促进组蛋白变体H3.3在端粒和着丝粒异染色质中的插入。除了其在维持构成性异染色质和基因组完整性中的经典功能，ATRX还通过多种机制调节基因表达，例如防止转录延伸过程中G-四链体（G-quadruplex）的形成、促进长距离染色质相互作用以及招募多梳复合体到神经发育相关靶点。尽管这些已知功能被广泛认可，但ATRX在发育中的星形胶质细胞以及其缺失对神经元生理和认知能力的影响仍缺乏系统研究。

本研究通过在小鼠中诱导性地删除ATRX基因，特别是在星形胶质细胞中，来探索ATRX在星形胶质细胞中的作用及其对认知功能的影响。研究人员使用了诱导性Cre-loxP系统，在出生后第10至12天通过给予他莫昔芬（tamoxifen）来触发ATRX的缺失，从而生成了所谓的ATRX星形胶质细胞诱导性敲除（ATRX aiKO）小鼠。结果显示，约有一半的海马和皮层星形胶质细胞失去了ATRX表达，而其他类型的胶质细胞如少突胶质细胞和小胶质细胞则未受影响。此外，星形胶质细胞的密度和形态在ATRX缺失后没有显著变化，表明ATRX在维持星形胶质细胞基础结构方面并非必不可少。

通过转录组学分析，研究发现ATRX缺失后，海马体中的基因表达发生了动态且时间依赖的变化。在1个月龄时，差异表达基因（DEGs）主要涉及细胞骨架调控和免疫反应相关的生物学过程，而在3个月龄时，这些变化扩展到了能量代谢、离子转运和突触基因集合。这些结果提示，ATRX在星形胶质细胞中对维持海马体的转录组稳态具有关键作用，而其缺失可能导致代谢和突触功能的失调。

在电生理学实验中，研究人员发现ATRX缺失的星形胶质细胞周围的海马CA1锥体神经元表现出增加的神经元兴奋性和减少的自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）频率。这种现象表明，星形胶质细胞的ATRX缺失不仅影响了神经元的内在特性，还可能通过影响突触输入来间接改变神经元的活动模式。然而，动作电位的幅度和阈值并未发生显著变化，这表明神经元膜电位的基本特性仍然保持不变。相反，膜电容的减少可能与神经元兴奋性的增强有关，这提示了ATRX在星形胶质细胞中可能通过调控细胞内外的离子平衡来影响神经元功能。

行为学测试进一步支持了上述结论。ATRX aiKO小鼠在开放场测试中表现出正常的运动能力和焦虑水平，但在24小时新型物体识别任务和莫里斯水迷宫测试中显示出长期空间记忆和识别记忆的缺陷。这表明，尽管ATRX缺失对短期记忆无明显影响，但其对长期记忆的形成具有重要影响。这些结果强调了星形胶质细胞表观遗传调控在认知功能中的关键作用，并提示了星形胶质细胞功能障碍可能在ATRX综合征及相关智力障碍疾病的发病机制中起重要作用。

研究还指出，尽管本研究中ATRX的缺失效率为约50%，但这一程度可能不足以完全揭示ATRX在星形胶质细胞中缺失的所有影响。由于星形胶质细胞的异质性和发育过程中的不同阶段，不同的Cre驱动系统可能会影响缺失效率。然而，尽管效率有限，研究人员仍观察到了显著的功能和行为变化，这表明星形胶质细胞网络对ATRX的依赖程度较高，其功能障碍可能对认知能力产生深远影响。

此外，研究通过多种方法，包括行为学评估、电生理记录和转录组分析，全面揭示了ATRX在星形胶质细胞中的作用机制。行为学测试不仅评估了运动和焦虑，还重点考察了不同类型的记忆功能，从而更准确地定位ATRX缺失对认知功能的影响。电生理实验则提供了神经元层面的证据，表明ATRX的缺失可能通过改变突触输入和神经元兴奋性，进而影响记忆的形成和维持。而转录组学分析则揭示了ATRX在星形胶质细胞中的缺失如何导致海马体中一系列代谢和突触相关基因的表达失调。

这些发现不仅加深了我们对星形胶质细胞在认知功能中的作用的理解，还为ATRX综合征及相关神经发育障碍的治疗提供了新的视角。由于星形胶质细胞在记忆过程中的关键作用，针对这些细胞的表观遗传调控机制可能成为开发新的治疗策略的重要方向。此外，研究强调了多细胞类型的协同作用在维持大脑功能中的重要性，这为未来的跨细胞研究提供了理论基础。

本研究的结果表明，ATRX在星形胶质细胞中的作用不仅限于维持细胞内的基因表达，还通过调控神经元的兴奋性和突触功能，对长期记忆的形成至关重要。这些发现为理解星形胶质细胞如何通过表观遗传机制影响神经元功能提供了新的视角，同时也为开发针对星形胶质细胞的干预措施提供了科学依据。随着对星形胶质细胞功能的进一步研究，未来可能揭示更多关于其在认知障碍中的作用，从而为相关疾病的治疗带来新的希望。