CXCL10通过PI3K/AKT信号通路参与前庭性偏头痛的发病机制

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：CXCL10 Involvement in Vestibular Migraine via the PI3K/AKT Signaling Pathway

　　CXCL10通过激活PI3K/AKT信号通路促进炎症因子释放，参与偏头痛性眩晕病理机制。血清CXCL10水平与头痛头晕严重度正相关，动物模型显示CXCL10/CXCR3在 trigeminal nucleus caudalis 和 vestibular nuclei 显著上调，并激活PI3K/AKT通路及下游IL-1β、IL-6、TNF-α表达，抑制该通路可改善神经痛敏和前庭功能障碍。

　　 vestibular migraine (VM) 是一种常见的神经系统疾病，其主要特征是反复发作的眩晕伴随偏头痛症状。这种疾病的高发病率和对患者生活质量的严重影响，促使科学家不断探索其发病机制，以期找到有效的生物标志物和新的治疗靶点。在这一背景下，研究者发现 C-X-C 模式趋化因子配体 10（CXCL10）在 VM 患者中的表达水平显著升高，并且与眩晕和头痛的严重程度存在正相关。这一发现不仅拓展了我们对 CXCL10 传统作用的认识，也揭示了其在 VM 发病中的潜在机制。

CXCL10 是 CXC 趋化因子家族中的一种经典与疼痛相关的趋化因子，已被广泛研究其在多种疼痛状态下的作用，如癌症疼痛、类风湿性关节炎相关疼痛、慢性盆腔疼痛、创伤性脊髓损伤后的疼痛以及系统性红斑狼疮相关头痛和丛集性头痛等。这些研究均表明，CXCL10 的表达水平与疼痛的严重程度密切相关。然而，尽管在 VM 患者中也观察到 CXCL10 的升高，其在 VM 中的具体作用机制尚未明确。因此，本研究旨在探讨 CXCL10 在 VM 中的潜在作用，并通过动物模型验证其相关机制。

在实验设计中，研究团队对 VM 患者和健康对照组进行了血清 CXCL10 水平的检测，并采用了一系列标准化的评估工具，如头晕障碍量表（DHI）和偏头痛残疾评估问卷（MIDAS），以量化患者的症状严重程度。结果显示，VM 患者的血清 CXCL10 水平显著高于健康对照组，并且与 DHI 和 MIDAS 评分呈正相关。进一步的多变量线性回归分析表明，CXCL10 的表达水平和发作频率是影响症状严重程度的重要因素，而年龄和病程则未表现出显著关联。这些结果支持了 CXCL10 在 VM 病理过程中的关键作用。

为了验证 CXCL10 在 VM 中的作用机制，研究团队构建了 VM 的动物模型，并采用了一系列实验方法，包括行为学评估、蛋白质印迹（Western blot）和免疫荧光分析。在 VM 模型中，CXCL10 和其受体 CXCR3 在三叉神经尾状核（TNC）和前庭核（VN）中的表达显著增加。这些脑区与偏头痛和眩晕的病理生理过程密切相关，提示 CXCL10 可能通过与 CXCR3 结合，引发一系列细胞信号传导事件，从而促进炎症反应和神经兴奋性。

进一步的实验发现，CXCL10 的激活与磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）信号通路的激活密切相关。PI3K/AKT 通路是调控细胞生长、增殖、运动、代谢和存活的核心信号通路，其在多种病理状态中发挥重要作用，包括癌症疼痛、神经病理性疼痛和偏头痛。在本研究中，VM 模型中 PI3K、AKT、磷酸化 AKT（p-AKT）和磷酸化 PI3K（p-PI3K）的表达均显著升高，表明该通路在 VM 的发病机制中可能扮演关键角色。免疫荧光共定位分析进一步揭示了 p-AKT 主要在神经元中表达，提示该通路的激活主要发生在神经元中，可能通过增强神经元的兴奋性，从而影响 VM 的病理发展。

此外，研究团队还发现，PI3K/AKT 通路的激活不仅促进了神经元的兴奋性，还与下游炎症因子的表达增加有关，包括白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。这些炎症因子在 VM 模型中的表达显著增加，并且在神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中均可见到其表达。这一发现支持了炎症在 VM 发病中的作用，并进一步表明 CXCL10 可能通过激活 PI3K/AKT 通路，引发炎症反应，从而加剧 VM 的症状。

为了验证这一机制，研究团队使用了 PI3K/AKT 通路特异性抑制剂 LY294002，对 VM 模型进行了干预。结果表明，LY294002 的使用显著减轻了 VM 模型中的痛觉过敏和前庭功能障碍，并降低了 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 的表达水平。这表明，PI3K/AKT 通路的激活在 VM 的病理过程中起着关键作用，其抑制可能成为一种潜在的治疗策略。

然而，尽管本研究提供了重要的证据支持 CXCL10 在 VM 中的作用，但仍存在一些局限性。例如，CXCL10 表达升高的上游因素尚未完全明确，需要进一步的研究来探索。此外，虽然 CXCL10 和 CXCR3 的抑制可能有助于缓解 VM 的症状，但其在临床中的应用效果仍需更多实验和临床数据的支持。未来的研究可以围绕这些方面展开，以期更全面地理解 CXCL10 在 VM 中的作用机制，并开发更有效的治疗方案。

综上所述，本研究首次揭示了 CXCL10 通过激活 PI3K/AKT 信号通路参与 VM 的发病机制。CXCL10 的升高不仅与 VM 患者的症状严重程度相关，还与神经元和前庭核中的炎症反应和神经兴奋性密切相关。这些发现为 VM 的诊断和治疗提供了新的思路，并可能成为未来研究的重要方向。随着对 CXCL10 和 PI3K/AKT 通路的进一步研究，我们有望在 VM 的分子机制和治疗策略上取得更多突破。