酸敏离子通道1a的缺陷会导致雄性小鼠出现内分泌性高血压

《Journal of Physiology》：Acid-sensing ion channel 1a deficiency drives endocrine hypertension in male mice

　　中性离子通道ASIC1a通过调节内皮依赖性血管舒张影响血压，但其性别特异性作用尚不明确。本研究利用 Ang II诱导高血压的小鼠模型，发现雄性ASIC1a缺失小鼠出现高血压及醛固酮水平升高，伴有交感神经活动增强和心血管结构改变（左心室肥大、主动脉纤维化）。性别差异表现为雌性ASIC1a缺失小鼠血压未受影响，提示ASIC1a可能通过神经内分泌轴（HPA轴）介导雄性高血压。抑制剂螺内酯可逆转高血压，证实醛固酮受体在病理机制中的作用。该研究首次揭示ASIC1a在性别依赖性高血压中的关键调控作用，为心血管疾病治疗提供新靶点。

　　ASIC1a，一种由细胞外酸中毒激活的质子敏感阳离子通道，已被广泛研究其在神经系统的功能，如调控学习记忆、感觉传入及机械感受等。然而，其在心血管系统中的具体作用，尤其是在血压调节方面，尚未完全明确。本研究通过探讨ASIC1a在老龄和性别的影响下对血压调节的潜在作用，揭示了该蛋白在心血管功能中的关键性，特别是在男性中。研究结果显示，ASIC1a的缺失在年轻男性中对血压没有明显影响，但在老龄男性中却导致高血压，且这种高血压与醛固酮水平升高、交感神经活动增强及多种内脏损伤（如主动脉纤维化、左心室肥厚和肾损伤）密切相关。值得注意的是，这种醛固酮过多现象与肾素-血管紧张素系统无关，且与血管紧张素II诱导的高血压反应减弱有关。

在对多种动物模型的分析中，研究发现ASIC1a在小鼠下丘脑中的表达受到性别的显著影响，但与年龄无关。在6个月和18个月大的小鼠中，ASIC1a的缺失导致男性在多个心血管指标上表现出明显的变化，如平均动脉血压（MABP）和心率增加，以及心肌细胞肥大。相比之下，女性小鼠则没有显示出类似的血压变化。这一发现强调了ASIC1a在心血管调节中的性别特异性作用，提示其可能在男性中更关键地参与维持正常的血压水平。此外，研究还发现，老龄男性ASIC1a缺失小鼠的交感神经活动显著增强，表现为尿液中去甲肾上腺素与肌酐的比值升高，而这种现象在女性中并未观察到。这些数据表明，ASIC1a的缺失可能通过影响交感神经系统而间接促进高血压的发展。

在探讨醛固酮和肾上腺功能时，研究显示ASIC1a缺失的男性小鼠表现出醛固酮水平升高，且这一变化与血管紧张素II的水平无关。进一步的分析表明，这种醛固酮过多可能由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的异常激活所驱动，尤其是在暗周期中。研究发现，ASIC1a缺失的男性小鼠在暗周期中，促肾上腺皮质激素（ACTH）相关基因的表达增强，且促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的表达水平持续升高，提示这些小鼠可能存在一种“慢性应激”状态。然而，与这些应激相关基因的表达变化不同，研究并未在血浆中发现显著的CRH或ACTH水平升高，这可能与采样时间、实验方法的灵敏度或动物间个体差异有关。

为了验证醛固酮在老龄男性ASIC1a缺失小鼠中对高血压的作用，研究进一步采用了螺内酯（一种醛固酮受体拮抗剂）进行干预。结果显示，螺内酯能够显著降低这些小鼠的血压和心率，并减少去甲肾上腺素/肌酐比值的升高，表明醛固酮信号通路在ASIC1a缺失导致的高血压中起着关键作用。此外，研究还发现，老龄男性ASIC1a缺失小鼠的肾小球结构发生改变，包括肾小球面积增加和数量减少，这可能与醛固酮的长期作用有关，从而影响肾脏功能。这些结果表明，ASIC1a的缺失不仅影响心血管功能，还可能通过改变醛固酮水平，进而引发肾损伤。

进一步的分析显示，ASIC1a在下丘脑中的表达可能影响其在应激反应中的作用。研究发现，ASIC1a缺失的男性小鼠在暗周期中表现出显著的应激相关基因表达上调，如Fos、FosB和SGK1，而这些基因的表达在女性中未发生明显变化。这种差异可能与性别特异性的HPA轴调控机制有关，男性可能通过更强的应激反应和醛固酮水平来维持血压稳定，而女性则可能通过不同的机制，如更高的皮质类固醇结合球蛋白（CBG）水平，来缓冲醛固酮对血压的影响。此外，研究表明，11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）在性别差异中起着关键作用，11β-HSD1在男性中更活跃，促进了醛固酮和皮质酮的转化，而11β-HSD2则可能在女性中更活跃，有助于维持醛固酮的平衡。这些结果提示，ASIC1a的缺失可能通过影响HPA轴的代谢和信号传递，进而改变应激反应和醛固酮水平，最终导致高血压的发生。

研究还发现，ASIC1a的缺失在老龄男性中不仅影响了血压，还与多种心血管病理变化相关。例如，左心室肥厚、主动脉纤维化和肾小球肥大均在这些小鼠中观察到，这些变化可能与醛固酮和去甲肾上腺素的共同作用有关。值得注意的是，尽管女性ASIC1a缺失小鼠没有表现出高血压，但它们的左心室肥厚和肾小球肥大仍然存在，这表明ASIC1a的缺失可能通过不同的机制影响心脏和肾脏功能。此外，研究还发现，ASIC1a的缺失可能与代谢异常有关，如高血钾症、尿液渗透压降低和红细胞压积减少，这些变化可能进一步影响血压调节。

在探讨ASIC1a的生理功能时，研究还发现其在不同组织中的表达存在性别差异。例如，在疼痛相关脑区，女性小鼠的ASIC1a蛋白表达高于男性，且随着年龄增长而增加，这可能与女性对疼痛的敏感性更高有关。而在膀胱黏膜和大脑皮层神经元中，ASIC1a的表达则在男性中更显著。这些差异提示，ASIC1a的表达可能受到性别特异性激素（如雌激素和雄激素）的调控，进而影响其在不同组织中的功能。此外，研究还发现，雌激素能够增强ASIC1a的活性，而雄激素则可能抑制其功能，这种激素调控机制可能解释了ASIC1a在不同性别中对心血管功能的不同影响。

本研究的结果表明，ASIC1a在心血管调节中具有性别特异性作用，其缺失可能通过影响HPA轴和交感神经活动，进而导致高血压的发生。此外，ASIC1a的缺失还可能通过改变醛固酮水平，促进内脏损伤，如左心室肥厚和肾小球肥大。这些发现不仅加深了我们对ASIC1a在心血管系统中的功能理解，还为高血压的性别差异提供了新的解释。未来的研究可以进一步探讨ASIC1a的缺失如何影响醛固酮和交感神经活动，以及其在不同年龄和性别中的具体作用机制。此外，研究还可以探索ASIC1a的表达是否在人类中也表现出类似的性别差异，以及这些差异是否与心血管疾病的发生有关。通过深入理解ASIC1a在心血管调节中的作用，我们可以更好地了解高血压的发病机制，并为相关疾病的预防和治疗提供新的思路。