拉武利珠单抗（Ravulizumab）和埃库利珠单抗（Eculizumab）对经典补体途径和替代补体途径的抑制作用

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Inhibition of Classical and Alternative Complement Pathway by Ravulizumab and Eculizumab

　　重症肌无力患者使用ravulizumab和eculizumab治疗时，通过检测补体途径活性（CH50、AH50）评估疗效，发现eculizumab更有效抑制AH50（Cohen's d=2.2），且AH50高者治疗响应差、症状复发早，提示AH50可作为生物标志物指导治疗监测。

　　在一项针对广泛性重症肌无力（gMG）患者使用拉鲁替珠单抗（ravulizumab）治疗期间，探索经典补体途径活性（CH50）和替代补体途径活性（AH50）作为治疗指导和监测的潜在生物标志物，并将其与使用依库珠单抗（eculizumab）的治疗监测进行比较的研究中，研究人员发现两种药物在抑制补体系统方面存在显著差异。研究还发现，较高的AH50水平可能预示着对拉鲁替珠单抗治疗反应不佳以及疗效较快消失的趋势。然而，这些发现仍需在大规模多中心研究中进一步验证。

### 研究背景与目的

依库珠单抗是首个获批用于治疗AChR抗体阳性、难治性gMG患者的补体C5抑制剂。其获批基于REGAIN试验的结果。而拉鲁替珠单抗则通过结构优化，增强了其与血清白蛋白（FcRn）的结合和再循环能力，从而延长了半衰期，使得治疗更为便捷，每8周一次即可维持疗效。拉鲁替珠单抗的批准基于CHAMPION MG试验的积极结果。

然而，在拉鲁替珠单抗上市后不久，部分患者在从依库珠单抗转用拉鲁替珠单抗后，报告其疗效不如前者。因此，研究团队开始采用治疗药物监测（TDM）来深入了解这些主观反馈。对于依库珠单抗，TDM在其他适应症（如aHUS和PNH）中已有应用，通常通过检测CH50和AH50水平来评估补体活性的抑制程度。CH50和AH50低于10%通常被认为是有效的抑制水平。但拉鲁替珠单抗的监测则主要依赖于血清中游离C5的检测，该方法尚不成熟，且缺乏标准化，因此研究团队决定采用与依库珠单抗相同的监测方法，以更全面地评估其治疗效果。

### 研究方法

研究纳入了61名AChR抗体阳性的gMG患者，这些患者在接受拉鲁替珠单抗加用治疗。其中，24名患者曾接受过依库珠单抗治疗并决定转换为拉鲁替珠单抗，21名患者接受了转换，3名继续使用依库珠单抗。其余37名患者是C5抑制剂初治者，开始使用拉鲁替珠单抗治疗。研究团队收集了患者在治疗期间的血液样本和临床评分，以评估补体活性和药物水平。样本采集时间主要是在下一次给药前，即治疗结束时。研究过程中，排除了在开始C5抑制剂治疗后接受静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或血浆置换（PLEX）的患者。

在实验室检测方面，研究团队使用了一种标准化的CH50检测方法，通过羊红细胞溶解试验来评估经典补体途径的活性。AH50则采用Wieslab的替代补体途径免疫测定法进行分析。此外，还检测了C3d和sC5b-9等补体激活产物，以评估体内补体激活情况。C3d是补体C3的稳定裂解片段，正常值低于40 mU/L；sC5b-9是补体终末途径的标志物，正常范围在58至239 ng/mL之间。对于拉鲁替珠单抗和依库珠单抗的血药浓度，研究团队分别设定了175 μg/mL和99 μg/mL作为临界值。

### 研究结果

研究结果显示，在各自的维持治疗间隔结束时，依库珠单抗对CH50和AH50的抑制效果显著优于拉鲁替珠单抗。具体而言，依库珠单抗治疗的患者中，AH50水平的中位数为1%（0%–2%），而拉鲁替珠单抗治疗的患者中位数为5%（3%–9%），两者之间的差异具有统计学意义（Cohen's d = 2.2；95% CI [1.5–2.8]）。此外，那些因拉鲁替珠单抗疗效不足而停药的患者（共19人，占33%）其AH50水平显著高于继续治疗的患者（7% [4%–13%] vs. 5% [3%–8%]；Cohen's d = ?0.9；95% CI [?1.3 to ?0.4]）。值得注意的是，81%的患者在下一次给药前就出现了拉鲁替珠单抗疗效的减弱或症状复发，这表明当前的8周给药间隔可能不足以维持所有患者的疗效。

在进一步的分析中，研究团队对13名同时接受过依库珠单抗和拉鲁替珠单抗治疗的患者进行了比较，发现拉鲁替珠单抗治疗下的AH50水平普遍低于依库珠单抗治疗下的水平，而CH50水平则显示出相似的趋势。这提示拉鲁替珠单抗可能在抑制替代补体途径方面不如依库珠单抗有效。此外，研究团队发现，部分患者即使在拉鲁替珠单抗血药浓度高于推荐值的情况下，其AH50水平仍高于10%，这可能意味着补体活性在某些个体中未能被充分抑制。

在临床评分方面，继续使用拉鲁替珠单抗的患者与停药患者之间的差异并不显著，但患者报告的拉鲁替珠单抗疗效持续时间存在明显区别。继续治疗的患者报告其疗效持续时间为7周，而停药患者报告的持续时间仅为0周，这种差异具有统计学意义（Cohen's d = 2.3；95% CI [1.5–3.0]）。此外，研究团队还发现，部分患者的拉鲁替珠单抗血药浓度低于推荐值，这可能与个体药代动力学差异有关。

### 讨论与分析

研究团队指出，尽管在其他补体相关疾病（如PNH）中，替代补体途径被认为在疾病机制中较为次要，但在gMG患者中，替代补体途径可能在某些患者中扮演更重要的角色。这可能是由于替代补体途径在体内持续且自主激活，且其激活过程涉及C3b、因子D和因子B等成分，形成一个自我放大循环。这些成分可能在某些患者中与拉鲁替珠单抗发生竞争性结合，从而导致C5的残留激活。因此，即使在拉鲁替珠单抗血药浓度较高时，替代补体途径仍可能部分活跃，进而影响治疗效果。

此外，研究团队还讨论了拉鲁替珠单抗的药代动力学特性。其平均半衰期为56.6天，约等于8周，而依库珠单抗的平均半衰期仅为18.2天，约等于2.6周。这意味着拉鲁替珠单抗的血药浓度在体内维持时间更长，但其疗效可能在某些患者中出现较早的减弱。这一现象在研究中得到了支持，即81%的患者在下一次给药前就出现了疗效减弱或症状复发。

研究团队还提到，由于拉鲁替珠单抗的结构优化，其对C5的结合能力略低于依库珠单抗，这可能是导致其抑制效果不完全的原因之一。尽管拉鲁替珠单抗的半衰期较长，但其对替代补体途径的抑制效果仍不如依库珠单抗。这提示，对于某些患者而言，拉鲁替珠单抗可能无法达到足够的补体活性抑制，从而影响其治疗效果。

研究团队进一步指出，现有的TDM方法在评估拉鲁替珠单抗的疗效时可能存在局限。例如，现有的C5检测方法可能无法区分游离C5与结合C5，导致结果的不确定性。此外，C5a的半衰期极短，通常不到1小时，因此需要立即冷冻保存以确保检测结果的可靠性。然而，由于拉鲁替珠单抗与C5的结合依赖于pH值，某些在低pH条件下进行的CH50检测可能无法准确反映其抑制效果。因此，研究团队采用在生理pH条件下进行的检测方法，以避免这种干扰。

此外，研究团队还提到，尽管拉鲁替珠单抗的疗效在大多数患者中表现良好，但部分患者可能需要更短的给药间隔，以维持疗效。AH50水平的升高可能是一个预测疗效减弱的潜在生物标志物。这一发现为未来优化拉鲁替珠单抗的给药方案提供了依据。

### 研究局限性

研究团队指出，该研究存在一些局限性。首先，临床评分的采集时间不一致，部分患者是在症状复发后才进行评分，这可能导致对拉鲁替珠单抗疗效的低估。其次，停药决策是基于医生和患者的共同判断，而非基于预设的临床评分变化，这可能影响结果的客观性。此外，研究中未检测抗药物抗体的存在，尽管有研究表明这些抗体可能影响药物的疗效。最后，由于样本量较小，研究结果可能无法完全代表所有患者群体，因此需要在更大规模的多中心研究中进一步验证。

### 结论

该研究揭示了拉鲁替珠单抗在抑制补体活性方面与依库珠单抗存在差异，特别是在替代补体途径的抑制上。同时，研究团队指出，AH50水平的升高可能预示着对拉鲁替珠单抗治疗的反应不佳，以及疗效的快速减弱。这些发现强调了在gMG治疗中，需要更细致的生物标志物监测和个体化治疗方案。此外，研究还提示，优化拉鲁替珠单抗的给药间隔对于最大化其治疗效果至关重要。未来的研究应进一步探讨替代补体途径在gMG中的作用，并探索与其他补体成分抑制剂的联合治疗策略。