视觉恢复情况反映了雷特综合征患者大脑皮层中MeCP2蛋白的敏感性

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Visual Recovery Reflects Cortical MeCP2 Sensitivity in Rett Syndrome

　　研究通过转基因小鼠模型，发现恢复MeCP2基因表达可有效逆转雷特综合征（RTT）的皮质功能障碍和视觉异常，即使在中后期疾病阶段仍能显著改善症状，且疗效与MeCP2蛋白水平正相关。性别差异显示成年女性模型在后期治疗中仍能获得部分改善。研究为基因治疗提供新证据，提示部分蛋白恢复即可改善生活质量。

　　这项研究聚焦于一种名为“雷特综合征”（Rett Syndrome, RTT）的罕见神经发育障碍，并探讨了通过恢复甲基-CpG结合蛋白2（MeCP2）的表达，是否可以在成年阶段逆转视觉功能的异常。雷特综合征主要影响女孩，其典型特征包括神经发育倒退，影响运动、感觉和认知功能。尽管针对MeCP2的基因治疗已经在动物模型中成功恢复了运动和呼吸功能，但关于其对视觉通路不同层级感觉功能的影响仍缺乏系统研究。本文通过在成年阶段恢复MeCP2表达，探索了其在改善视觉功能和神经回路方面的潜力。

在研究中，科学家们使用了两种遗传可逆的雷特综合征小鼠模型，分别是Mecp2^stop/y和Mecp2^stop/x。这些模型在不同的时间点表现出与人类雷特综合征相似的神经功能障碍。通过应用先进的电生理、解剖学和行为学技术，研究者们评估了视觉功能的恢复情况。他们发现，即使在视觉功能已经显著退化的成年小鼠中，恢复MeCP2表达仍能有效改善其视觉表现，即使不能完全恢复神经结构的正常状态。此外，研究还发现，即使在完全退化的成年异型小鼠中，部分恢复MeCP2表达也能够减轻雷特综合征的主要症状，这表明基因治疗在成年阶段仍具有一定的治疗潜力。

研究结果显示，MeCP2的表达对大脑皮层功能具有极高的敏感性。即使在成年阶段恢复其表达，也能够显著改善皮层神经元的自发活动和诱发反应，使它们的功能接近正常水平。同时，恢复MeCP2表达还能够阻止下丘脑（dLGN）等下级神经结构的进一步退化。这一发现对于理解雷特综合征的病理机制具有重要意义，因为它表明即使在疾病进展到后期，通过恢复MeCP2表达仍有可能改善神经功能，包括感觉处理能力。

在行为学层面，研究者们使用了光运动视觉敏锐度任务（Optomotor Task）来评估小鼠的视觉功能。他们发现，在恢复MeCP2表达后，小鼠的视觉敏锐度显著提高，接近正常水平。这一结果进一步支持了基因治疗在改善感觉功能方面的有效性。此外，研究还涉及了对脑电活动（LFP）的分析，以评估不同频率段的神经活动模式。结果显示，恢复MeCP2表达能够部分恢复皮层的神经振荡模式，尤其是中等频率段（12–30 Hz）的活动，使其接近正常水平。这表明MeCP2的恢复不仅改善了视觉功能，还可能对其他神经功能的恢复起到积极的作用。

在神经回路层面，研究者们发现MeCP2的缺失对皮层神经元的活动产生了深远的影响。在小鼠模型中，即使在成年阶段恢复MeCP2表达，皮层神经元的活动水平仍未能完全恢复，但已明显优于未恢复的同类型小鼠。此外，研究还揭示了MeCP2表达恢复对神经网络中兴奋性与抑制性（E/I）平衡的调节作用。在恢复MeCP2表达后，抑制性神经元的活动得到了一定程度的恢复，从而改变了E/I比值，使其更接近正常水平。这种改变可能有助于恢复神经网络的稳定性，减少异常的神经活动，进而改善感觉处理能力。

研究还发现，MeCP2的恢复不仅影响了皮层神经元的活动，还对下丘脑的视觉处理功能产生了积极影响。在成年阶段恢复MeCP2表达后，小鼠的视觉敏锐度显著提高，且其视觉信号的处理能力也得到了改善。这些结果表明，MeCP2的恢复可能通过调节神经网络的连接和活动模式，来改善视觉通路的功能，从而提高患者的生活质量。

值得注意的是，尽管MeCP2的恢复在一定程度上改善了神经功能，但并未完全恢复皮层的结构厚度，这表明神经网络的恢复可能受限于某些结构性因素。然而，这一结果并不影响MeCP2恢复对感觉功能的改善效果，反而说明了即使在神经结构无法完全恢复的情况下，功能性的改善仍具有重要意义。这为未来开发针对雷特综合征的基因治疗策略提供了新的思路，即通过部分恢复MeCP2表达，可以显著改善患者的视觉和行为功能。

此外，研究还揭示了MeCP2恢复在不同性别小鼠中的效果差异。在成年雄性小鼠中，恢复MeCP2表达能够显著改善视觉功能和行为症状，而在成年雌性小鼠中，尽管恢复效果不如雄性明显，但依然能够减轻部分症状。这一结果可能与雌性小鼠的神经发育模式和基因表达机制有关，但其意义在于表明基因治疗具有一定的普适性，能够适用于不同性别和不同阶段的患者。

总的来说，这项研究为雷特综合征的基因治疗提供了新的证据，表明即使在成年阶段恢复MeCP2表达，也能够有效改善患者的视觉功能和神经网络活动。这一发现不仅加深了对雷特综合征病理机制的理解，也为未来开发更有效的治疗策略提供了理论依据。研究强调了MeCP2在维持神经网络功能中的重要性，并表明即使部分恢复其表达，也能够带来实质性的改善。这为雷特综合征患者带来了新的希望，提示未来可以通过基因治疗手段，在成年阶段恢复神经功能，从而改善患者的生活质量。