白质高信号和APOE ε4基因型对两个大型纵向队列中痴呆症发病风险的叠加效应

《Annals of Neurology》：Additive Effects of White Matter Hyperintensity and APOE ε4 Status on Risk of Incident Dementia in Two Large Longitudinal Cohorts

　　白质高信号（WMH）与APOE ε4表型协同增加痴呆风险，前瞻性队列研究显示两者联合暴露的痴呆风险倍数达6.7，支持血管风险干预可延缓痴呆进展。

　　

摘要

研究目的

本研究旨在评估白质高信号（WMH）和载脂蛋白E（APOE）ε4基因型是否会对全因痴呆症的发生风险产生叠加或乘积效应。

研究方法

我们在“动脉粥样硬化风险社区研究”（ARIC）中开展了一项前瞻性队列研究，并在“英国生物银行”（UKB）中验证了研究结果。研究变量包括APOE ε4基因型（0对≥1等位基因）以及通过磁共振成像（MRI）检测到的白质高信号（WMH）。主要研究结局为全因痴呆症的发生情况。在确认存在叠加效应后，我们将研究对象分为四组：WMH?/ε4?、WMH+/ε4?、WMH?/ε4+和WMH+/ε4+。Cox比例风险模型调整了年龄、性别、种族、教育水平、认知功能（仅限于ARIC数据）、高血压、糖尿病和既往中风等因素的影响。

研究结果

在ARIC研究中（样本量n=1,736人，平均年龄63岁，58.8%为女性，48.7%为非西班牙裔白人，中位随访时间为18.6年），痴呆症的发生率为每1,000人年10.4例（95%置信区间：9.2–11.6例）。与WMH?/ε4?组相比，其他组的调整后风险比（HRs）分别为：WMH?/ε4+组为1.5（95%置信区间：1.1–2.1）；WMH+/ε4?组为2.0（95%置信区间：1.4–2.7）；WMH+/ε4+组为3.2（95%置信区间：2.2–4.6）。在UKB研究中（样本量n=40,307人，平均年龄55岁，52.7%为女性，97.1%为非西班牙裔白人，中位随访时间为3.2年），痴呆症的发生率为每1,000人年0.42例（95%置信区间：0.32–0.55例）。调整后的风险比分别为：WMH?/ε4+组为2.3（95%置信区间：1.2–4.5）；WMH+/ε4?组为2.1（95%置信区间：1.0–4.6）；WMH+/ε4+组为6.7（95%置信区间：3.2–13.9）。

结果解读

白质高信号负担和APOE ε4基因型会共同增加痴呆症的风险。这些发现支持通过血管风险管理来减少白质高信号并延缓痴呆症发病的潜在益处，即使在具有遗传风险的人群中也是如此。

潜在的利益冲突

A.H.获得了美国神经病学协会（AAN）的研究资助，来自诺和诺德（Novo Nordisk）的咨询费用，以及UpToDate的专利使用费；同时持有TitinKM和Certus公司的股权。J.R.报告称获得了美国心脏协会（American Heart Association）和美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的资助。K.N.S.从Sense公司获得了数据和安全监测服务的报酬；从Astrocyte、Bexorg、BrainQ和Rhaeos公司获得了报酬或股权；还与Hyperfine和Genentech公司签订了合同；其持有的关于中风可穿戴设备的专利已授权给Alva Health公司。W.T.K.获得了NIH、阿尔茨海默病协会（Alzhiemer’s Association）和Hyperfine公司的研究支持；从Grace Therapeutics、Astrocyte Pharmaceuticals和Corxel Pharmaceuticals公司获得了咨询费用；并持有Grace Therapeutics和Woolsey Pharmaceuticals公司的股权。其他作者均无利益冲突披露。

数据获取

支持本研究结果的数据可从NHLBI数据库（网址：https://biolincc.nhlbi.nih.gov/studies/aric）获取。由于隐私和伦理限制，支持UKB研究结果的数据并未公开，但可根据申请向UKB数据访问委员会获取，该委员会已批准将此分析作为项目58,743的一部分进行。