多发性硬化症中疲劳症状的网络定位分析

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Network Localization of Fatigue in Multiple Sclerosis

　　疲劳是MS最常见的非运动症状，但其神经机制尚未明确。本研究通过 lesion network mapping 分析38例疲劳MS患者与21例无疲劳患者的脑网络差异，发现疲劳相关 lesion 连接右前额叶（显著正相关）和左颞极（显著负相关）。该网络在独立MS rs-fcMRI样本（n=199）和 stroke后疲劳患者（n=85）中均得到验证，证实疲劳与特定脑网络功能异常相关，且可能具有跨疾病机制。

　　多重硬化症（MS）是一种影响中枢神经系统（CNS）的慢性脱髓鞘炎症性疾病，其全球患病率在2015年已超过200万，并且最新估计达到280万。MS患者常常经历多种运动和非运动症状，这些症状与炎症和CNS损伤密切相关。其中，疲劳是MS中最常见的非运动症状之一，据报道高达53%至83%的MS患者会经历这种症状。许多患者将疲劳视为最影响其生活质量的疾病表现之一。然而，尽管疲劳在许多免疫系统相关疾病中普遍存在，它也出现在没有免疫系统疾病的人群中，如具有局部脑梗死的患者。这表明，疲劳可能不仅仅由炎症引起，而是与特定神经结构的损伤有关。

近年来的研究表明，MS患者的疲劳与炎症本身并无明确关联，这提示我们疲劳可能是由于神经网络功能异常所导致。然而，MS相关的疲劳定位一直是一个挑战，因为没有特定的解剖位置或结构性脑异常被一致地与疲劳联系起来。相反，一些新的模型认为，长期疲劳更可能源于脑网络的功能障碍。这种观点得到了结构和功能连接成像研究的支持，这些研究揭示了MS中广泛存在的连接异常。虽然有关于疲劳的网络假设，如皮质-纹状体-丘脑-皮质环路或感觉网络，但这些网络尚未被详细识别。

为了填补这一研究空白，本研究采用了“病灶网络映射”（Lesion Network Mapping）技术，该技术基于人类大脑的“布线图”（外部连接组），通过分析病灶及其连接来识别受影响的脑网络。这种技术最初用于偶然发现的脑部病灶（如由中风或肿瘤引起的病灶），并已被成功应用于多种神经和精神疾病症状的定位。例如，导致半身舞蹈症的病灶通常定位在后侧苍白球，这一结构在代谢性舞蹈症中表现出高信号。而引起视觉幻觉的病灶虽然分布在不同的脑区，但它们都与视觉皮层相连。此外，这些通过病灶网络映射识别出的网络在其他导致相同症状的疾病中也表现出异常，说明其具有跨病因的普遍性。更重要的是，这些网络与有效的治疗靶点一致，也表明其在治疗中的潜在价值。

在本研究中，我们利用病灶网络映射技术，对MS患者的疲劳相关脑网络进行了识别，并与没有疲劳的MS患者进行了比较。随后，我们使用两个独立的数据集对这些网络与疲劳的相关性进行了验证：第一组是使用静息态功能磁共振成像（rs-fcMRI）进行扫描的MS患者，第二组是近期中风后出现疲劳的患者。这样做是为了控制免疫机制的影响，并测试这些网络在MS之外的泛化能力。

在第一个数据集中，我们共纳入了38名有疲劳的MS患者和21名没有疲劳的MS患者。通过“体素-病灶症状映射”（Voxel-Lesion Symptom Mapping, VLSM）分析，我们发现没有特定的解剖病灶位置与疲劳显著相关。然而，与疲劳相关的病灶显示了与右前运动皮层的正向连接增强和与左颞极的负向连接减弱。这些结果在FWE（Family Wise Error）校正后具有统计学意义。进一步的分析显示，从右前运动皮层到多个其他脑区的连接与MS患者的疲劳严重程度显著相关。此外，这一疲劳网络在中风后疲劳患者中也得到了验证，显示其在空间上具有一定的相似性（空间相关系数r=0.57，置换检验p=0.02），再次表明右前运动皮层的连接与疲劳相关，而左颞极则没有显示出这种联系。

为了验证这些发现的可靠性，我们还对第二组数据进行了分析，该数据集包括199名接受rs-fcMRI扫描的MS患者。结果显示，疲劳严重程度与右前运动皮层到多个脑区的功能连接呈负相关，包括感觉运动皮层、运动皮层、前额叶皮层、扣带回皮层和楔前叶。而左颞极到任何脑区的连接则没有显著关联。这一发现进一步支持了右前运动皮层在MS疲劳中的关键作用。此外，我们还分析了第三组数据，该数据集包括85名近期中风后出现疲劳的患者。结果显示，这些患者的疲劳严重程度与右前运动皮层的连接增强显著相关，但与左颞极的连接无关。这表明，即使在非免疫性病因的情况下，如中风，右前运动皮层的功能连接异常仍然与疲劳有关。

这些研究结果支持了疲劳可能源于脑网络功能障碍的假设。疲劳在MS中被认为可能与多个神经网络的异常有关，包括与基底节和默认模式网络相关的连接异常。此外，MS疲劳还与前额叶-纹状体和顶叶-纹状体的微观结构白质异常相关，并且与广泛的皮质代谢和神经递质功能异常有关，如γ-氨基丁酸和谷氨酸。然而，这些研究多为相关性研究，缺乏因果关系的明确证据。而病灶网络映射研究提供了一种新的方法，能够更直接地关联特定病灶与临床症状。例如，中风后新发的症状，如运动障碍，通常与特定的病灶区域有关，这有助于定位这些症状的神经基础。

在本研究中，我们发现即使MS患者有多个病灶，其与疲劳相关的病灶仍然定位在同一个脑网络中，这表明疲劳可能不是由单一病灶引起的，而是由多个病灶共同影响的网络异常所致。尽管MS患者的疲劳可能涉及多种生物学和环境因素，如正常外观白质中的微观结构异常、免疫机制和心理社会因素，但本研究通过排除其他主要神经系统或精神疾病，并纳入与疲劳组具有相似疾病严重程度和病灶负荷的对照组，以控制这些混杂因素的影响。

此外，我们发现右前运动皮层的功能连接异常在MS患者中广泛存在，包括感觉、运动、边缘系统和高阶皮质区域，这可能反映了疲劳的多方面性质。结合中风患者的分析结果，我们推测右前运动皮层可能只是更广泛脑网络中的一部分，该网络包括背侧注意网络、边缘网络和默认模式网络。虽然之前的研究在MS疲劳的网络特征上存在一定的差异，但这些发现支持了疲劳可能源于更广泛的脑网络功能障碍的观点。

尽管本研究提供了关于MS疲劳相关脑网络的重要线索，但仍然存在一些局限性。首先，疲劳是一种多因素症状，可能受到多种生物学和环境因素的影响，而本研究主要关注了由病灶引起的网络异常。其次，疲劳的定义存在一定的异质性，不同研究和量表对疲劳的评估方法不同，这可能影响研究结果的可比性。因此，我们选择了专门为MS设计的疲劳严重度量表（FSS），因为它具有良好的心理测量特性，并且能够检测疲劳的变化。此外，FSS在芬兰MS患者中已被验证并广泛应用于临床。第三，MS疲劳可能不仅仅由病灶引起，还可能与其他健康问题和MS症状相关，因此我们在分析中排除了有其他主要神经系统或精神疾病、以及处于更晚期疾病阶段的患者。尽管如此，这种排除方法可能限制了研究结果在更广泛的MS人群中的适用性。第四，由于MS患者通常有多个病灶，难以确定哪些病灶直接导致疲劳，因此我们对所有病灶进行了合并处理。但通过将这些病灶的连接特征与无疲劳的MS患者进行比较，并在独立数据集中进行验证，我们确保了研究结果的特异性。第五，白质的功能连接信号强度通常弱于灰质，这可能影响研究的准确性。然而，已有研究表明，白质信号仍然足够用于检测相关的神经解剖结构，并且增加的噪声主要会削弱我们对这些发现的解读。最后，由于MS病灶队列中的影像学方法和扫描参数存在差异，这可能增加数据的噪声。然而，这些参数在有和无疲劳的MS患者之间没有显著差异，因此不会影响研究结果的显著性。

综上所述，本研究的结果表明，MS患者的疲劳与一个共同的脑网络有关，这一网络在中风后疲劳患者中也得到了验证，进一步支持了其因果相关性。这些发现不仅揭示了疲劳的神经生物学机制，还可能有助于识别MS患者中那些更易出现疲劳的个体，并为开发新的治疗方案提供方向。然而，为了更全面地理解这些功能异常的生物学特性，并验证其在临床中的应用价值，仍需进一步的研究。