母体叶酸受体α自身抗体与胎儿颈项透明层增厚：作为自闭症谱系障碍的潜在早期标志物

《Brain and Behavior》：Maternal Folate Receptor Alpha Autoantibodies and Increased Fetal Nuchal Translucency as Potential Early Markers of Autism Spectrum Disorder

　　胎儿颈项透明层增厚与母体抗叶酸受体α自身抗体阳性及子代自闭症风险关联研究，发现FRAA阳性组子代ASD发病率显著高于阴性组，提示FRAA可能作为早期生物标志物，与免疫代谢机制相关，需进一步前瞻性研究验证。

　　在现代医学研究中，越来越多的证据表明，胎儿发育过程中某些生理或生化指标的变化可能与神经发育障碍存在潜在关联。本研究聚焦于一项重要的发现：在第一孕期中，胎儿颈部透明度（nuchal translucency, NT）显著增加（≥3.5 mm）且遗传学检测未发现异常的妊娠中，母体血清中存在叶酸受体α自身抗体（folate receptor alpha autoantibodies, FRAA）阳性的情况，这可能与后代出现非综合征型自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）的风险增加有关。研究通过综合分析超声影像、遗传学检测及神经发育评估，探索了FRAA与胎儿NT增加之间的联系，并进一步评估了FRAA阳性妊娠中是否可以通过叶酸补充干预来降低ASD的发生率。

胎儿颈部透明度（NT）是产前筛查中常用的一项指标，通常在11至13周的孕期进行测量。NT的增加常被视为胎儿存在染色体异常或结构性问题的早期信号，例如唐氏综合征或其他染色体疾病。然而，随着对胎儿发育机制的深入理解，研究人员发现NT增加并不总是由染色体异常引起，还可能与母体免疫系统、代谢异常或神经发育相关的其他因素有关。因此，研究者试图寻找新的生物标志物，以更准确地评估胎儿发育风险。

在本研究中，研究人员从一家胎儿医学中心收集了3600例第一孕期的超声数据。其中，有108例胎儿表现出NT增加（>2.5 mm），而27例胎儿则表现出明显的NT增加（≥3.5 mm）。这些胎儿均被推荐进行侵入性产前诊断，包括染色体核型分析（karyotyping）和染色体微阵列分析（CGH array）。对于NT增加但遗传学检测结果正常的胎儿，研究人员进一步进行了三联体全外显子组测序（trio whole-exome sequencing, WES），以排除可能的单基因突变。此外，母体血清样本被用于检测FRAA水平，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）方法进行分析，FRAA阳性被定义为血清浓度≥30 ng/ml。

研究结果表明，在这27例NT明显增加的胎儿中，有16例因染色体异常或CGH检测异常而被终止妊娠。剩余的11例胎儿接受了后续的神经发育评估。在这些胎儿中，有4例母体FRAA检测结果为阳性，而其余7例为阴性。值得注意的是，这4例FRAA阳性胎儿在出生后均被诊断为ASD，且在出生后的神经发育评估中，ADOS-2测试结果符合DSM-5的诊断标准。相比之下，FRAA阴性组中有5例新生儿存在已知的病理性基因突变，其中仅1例被诊断为ASD，其余6例未满足ASD的诊断标准。这一结果提示，FRAA阳性可能与ASD的发生存在某种关联，尤其是在NT明显增加但无染色体或结构异常的胎儿中。

进一步的分析表明，FRAA阳性组的胎儿在出生后6个月时，其血清中FRAA水平仍然较高，这表明母体的FRAA可能在孕期持续存在，并可能对胎儿产生持续影响。FRAA是一种针对叶酸受体α（FOLR1）的自身抗体，其作用机制可能涉及干扰叶酸的跨胎盘和血脑屏障运输。叶酸是神经发育过程中不可或缺的营养物质，尤其是在神经管闭合和脑组织形成的关键阶段。因此，FRAA的存在可能导致胎儿大脑发育过程中叶酸供应不足，从而影响神经系统的正常发育。

在研究中，FRAA阳性组的胎儿虽然在出生后未表现出明显的结构异常，但其神经发育评估结果显示存在ASD的特征。这提示，FRAA可能通过干扰叶酸代谢和神经发育过程中的形态发生机制，间接导致神经发育障碍。例如，FOLR1在胚胎发育过程中不仅参与叶酸的运输，还在神经上皮组织的形成和组织重塑中发挥重要作用。研究表明，FOLR1能够调控上皮细胞的极性以及细胞骨架的组织，这些过程对胎儿大脑的正常发育至关重要。因此，FRAA对FOLR1的干扰可能影响胎儿神经系统的发育，从而增加ASD的风险。

相比之下，FRAA阴性组的胎儿中，有5例存在已知的病理性基因突变，这表明ASD的发生可能由多种因素共同作用，包括遗传、免疫和代谢异常。然而，FRAA阳性组的胎儿在遗传学检测中未发现任何病理性变异，说明其ASD的发生可能并非由单一基因突变引起，而是与母体免疫系统异常有关。这为理解ASD的复杂病因提供了新的视角，即除了遗传因素外，母体免疫反应可能在胎儿神经发育过程中扮演重要角色。

研究还发现，FRAA阳性组的胎儿在出生后6个月时，其血清中的FRAA水平仍然较高，这表明这些抗体可能在孕期持续存在，并可能通过母体血液与胎儿接触。这种持续的暴露可能对胎儿的神经发育产生长期影响，尤其是在叶酸代谢关键期。因此，FRAA的存在可能成为一种早期的生物标志物，用于识别那些可能面临较高ASD风险的胎儿。

研究的局限性也值得提及。首先，样本量较小，这使得统计结果的可靠性受到一定影响，同时也限制了结论的广泛适用性。其次，研究为回顾性设计，无法提供更全面的孕期数据，例如母体FRAA水平在孕期早期的变化情况。此外，由于部分病例因选择性终止而无法进行后续神经发育评估，因此无法完全排除所有可能的混杂因素。尽管如此，研究中观察到的FRAA阳性与ASD之间的显著关联，仍为后续研究提供了重要的线索。

基于上述发现，研究者提出了一个可能的免疫-代谢机制来解释NT增加与ASD之间的关系。FRAA可能通过干扰叶酸的正常运输，导致胎儿大脑发育过程中关键的代谢途径受阻，从而影响神经元的形成和功能。此外，FRAA还可能通过干扰上皮细胞的形态发生过程，影响胎儿的正常发育，尤其是在神经管闭合阶段。这些机制共同作用，可能导致胎儿在出生后出现神经发育障碍。

考虑到FRAA与ASD之间的潜在联系，研究者建议未来应探索针对FRAA阳性妊娠的干预措施，例如高剂量叶酸补充。叶酸补充已被证明可以改善FRAA阳性孕妇的胎儿神经发育状况，减少ASD和学习障碍的发生率。因此，FRAA检测可能成为一种新的筛查工具，用于识别那些可能面临神经发育风险的高危妊娠，并在早期阶段采取干预措施，以降低ASD的发生率。

此外，研究还强调了NT作为早期影像学标志物的潜力。NT的增加可能不仅反映了胎儿的结构异常，还可能提示母体免疫系统或代谢异常的存在。因此，在未来的产前筛查中，NT的测量应结合其他生物标志物，如FRAA检测，以更全面地评估胎儿的发育风险。这种多维度的评估方法有助于提高产前诊断的准确性，并为临床医生提供更有效的干预建议。

从临床角度来看，这项研究为胎儿发育障碍的早期识别和干预提供了新的思路。传统的产前筛查主要依赖于染色体异常和结构性问题的检测，而FRAA阳性可能成为一种新的风险因素，特别是在NT增加但无明显遗传异常的胎儿中。因此，未来的产前检查可能需要纳入FRAA检测，以更全面地评估胎儿的发育风险。

在神经发育评估方面，ADOS-2测试和DSM-5标准被广泛应用于ASD的诊断。本研究中，所有参与评估的胎儿均按照这些标准进行检测，确保了诊断的准确性和一致性。然而，由于部分病例因选择性终止而无法纳入评估，因此研究结果可能无法完全代表所有NT增加的胎儿。因此，未来的研究应扩大样本量，并采用前瞻性设计，以获得更可靠的数据。

总的来说，这项研究揭示了FRAA与NT增加及ASD之间的潜在联系，并为理解ASD的复杂病因提供了新的视角。FRAA可能通过干扰叶酸代谢和神经发育过程中的形态发生机制，增加胎儿ASD的风险。尽管研究结果仍需进一步验证，但它们为未来的产前筛查和干预策略提供了重要的参考。通过结合NT测量和FRAA检测，可能有助于更早识别高危胎儿，并采取相应的预防措施，以改善其神经发育结局。此外，研究还强调了叶酸补充在FRAA阳性妊娠中的潜在益处，这为临床实践中的营养干预提供了科学依据。