研究阻塞性睡眠呼吸暂停与睡眠相关特征之间的共同遗传结构

《Sleep Research》：Investigating the shared genetic architecture between obstructive sleep apnea and sleep-related traits

　　OSA与睡眠特质共享遗传基础及因果关联研究，揭示神经发育和代谢通路为核心机制，运用GWAS、LDSR、MiXeR及孟德尔随机化方法，发现168个共享遗传位点，38个共表达基因，支持双向因果及多表型关联。

　　这项研究围绕阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与睡眠特征之间的遗传关联和因果关系展开，旨在揭示两者共享的遗传基础。OSA是一种复杂的疾病，涉及多种生理因素，其全球患病率约为10亿人。睡眠特征则涵盖了睡眠的多个方面，如睡眠时长、睡眠质量、睡眠模式等。已有研究表明，OSA常常与异常的睡眠特征共存，例如失眠和打鼾，这种共病现象可能导致疾病的恶化，并形成一种病理生理循环。例如，OSA患者如果睡眠时间较短，往往表现出睡眠模式的紊乱，如快速眼动（REM）睡眠减少，N1阶段睡眠时间增加。而失眠相关的睡眠碎片化又可能引发间歇性缺氧和交感神经激活，进一步加重OSA症状，反之亦然。临床研究发现，OSA与失眠共病（COMISA）的患者更容易出现心血管代谢性疾病、全因死亡率升高以及更大的经济负担。然而，目前对OSA与睡眠特征共病的潜在机制仍缺乏深入理解。

从遗传学角度来看，OSA和睡眠特征都有其遗传基础。此前的研究表明，OSA的遗传变异可以解释其变异性的40%，而不同睡眠特征的遗传力范围大致在17%到50%之间。近年来，全基因组关联研究（GWAS）为揭示OSA和睡眠特征的遗传结构提供了重要线索。然而，关于这两者之间共享的遗传基础及其因果关系的研究仍较为有限。因此，本研究采用了一系列先进的遗传学方法，包括连锁不平衡分数回归（LDSR）、MiXeR工具、孟德尔随机化（MR）分析以及条件和联合虚假发现率（cond/conjFDR）分析，以全面探索OSA与睡眠特征之间的遗传关联和因果关系。

在方法上，研究首先利用欧洲人群的GWAS数据，以减少人群分层偏差。研究数据来源于多个公开数据库，包括Finngen生物库（用于OSA）、Jones等人提供的睡眠昼夜节律数据、Lane等人提供的失眠数据、Dashti等人提供的睡眠时长和白天小睡数据、Wang等人提供的白天嗜睡数据以及Campos等人提供的打鼾数据。这些数据集之间没有样本重叠，以确保分析的独立性和可靠性。研究进一步采用LDSR和MiXeR方法，以评估OSA与睡眠特征之间的遗传力和遗传关联。LDSR是一种基于连锁不平衡的统计方法，能够估计遗传力和遗传相关性。而MiXeR则用于量化多基因重叠，通过计算基因表达与表型之间的关联，识别具有共享遗传效应的变异。研究还采用条件和联合虚假发现率分析，以识别同时影响OSA和睡眠特征的基因组区域，并进一步通过功能注释和基因定位，揭示这些区域的生物学意义。此外，研究还进行了表达-表型关联分析（SMR），以探讨这些共享基因是否在特定组织中表达，并与OSA及睡眠特征存在显著的关联。最后，通过表型全关联研究（PheWAS），分析了这些共享基因是否与代谢、免疫、脑结构等广泛表型相关，从而揭示其潜在的生物学机制。

研究结果显示，OSA与大多数睡眠特征之间存在显著的遗传相关性，其中打鼾的遗传相关性最强。这些相关性在调整了身体质量指数（BMI）影响后依然保持，说明BMI在部分关联中起到中介作用。此外，MiXeR分析表明，OSA与睡眠特征之间存在高度的多基因重叠，其中一些基因变异对两种表型都有影响，且这些变异的遗传效应方向较为一致。研究还识别出168个共享的基因组区域，涉及695个独特的基因，这些基因主要富集在神经发育和代谢过程相关的通路中。其中，有38个基因的表达水平与OSA和睡眠特征存在显著相关性，这些基因在发育过程中表现出特定的表达轨迹，可能在早期发育阶段发挥重要作用。此外，这些共享基因还与多种表型相关，包括代谢、免疫、脑结构和心理疾病等，进一步支持了它们在多方面的功能影响。

研究还通过孟德尔随机化方法探讨了OSA与睡眠特征之间的因果关系。分析结果显示，遗传预测的OSA与失眠、白天嗜睡和打鼾之间存在双向因果关系，即OSA可能增加失眠和打鼾的风险，而失眠和打鼾也可能增加OSA的风险。然而，当调整了BMI的影响后，部分因果关系的效应大小和统计效力有所下降，这表明BMI可能在这些关联中起到部分中介作用。此外，研究还发现，白天小睡和持续睡眠时间等睡眠特征与OSA之间存在显著的遗传关联，而某些睡眠特征如持续睡眠时间的关联在调整BMI后变得不显著，进一步支持了BMI在这些共病关系中的重要性。

在功能注释和基因定位方面，研究通过FUMA工具对这些共享的基因组区域进行了详细分析。结果显示，这些区域中的大多数候选风险变异位于基因间或内含子区域，这表明它们可能无法通过常规的外显子测序方法被检测到。研究还发现，其中一些基因与代谢障碍和神经发育密切相关，例如FTO基因，它与肥胖等代谢疾病相关，并在脑组织中广泛表达，尤其是在下丘脑中。此外，KSR2基因在脑组织中表达，并与昼夜节律、白天嗜睡、睡眠时长和OSA存在显著关联，这表明其在神经调控和代谢过程中的重要作用。这些基因的功能注释和表达轨迹分析揭示了它们在神经发育和代谢过程中的关键作用，进一步支持了OSA与睡眠特征共病的遗传基础。

研究还通过PheWAS方法探讨了这些共享基因与多种表型之间的关联。结果显示，这些基因不仅与代谢和免疫相关表型有关，还与脑结构和心理疾病相关表型存在显著关联。其中，PPP2R3A、PDCD11和HEMK1这三个基因被发现与至少五个不同的表型类别相关，包括脑体积变化、代谢异常、免疫功能、认知功能和精神疾病等。这些发现不仅有助于理解OSA与睡眠特征共病的生物学机制，还为未来的研究提供了新的方向。

尽管研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。首先，所使用的GWAS数据主要来自欧洲人群，可能影响研究结果的普遍适用性。其次，研究主要关注常见的常染色体变异，而对罕见变异的探讨不足。此外，由于缺乏性别特异性数据，未能进行性别分层分析，这可能掩盖了某些性别特异性的遗传效应。最后，研究未能深入探讨OSA和睡眠特征的亚型特异性遗传机制，限制了对特定表型之间遗传关联的全面理解。因此，未来的研究应考虑更广泛的种群样本，纳入更多类型的遗传变异，并进行更细致的性别和亚型分析，以进一步揭示OSA与睡眠特征之间的复杂遗传网络。

总体而言，这项研究首次系统地揭示了OSA与睡眠特征之间的共享遗传结构和双向因果关系，强调了神经发育和代谢通路在其中的关键作用。研究结果不仅加深了对这些共病现象的遗传基础的理解，还为开发针对OSA和睡眠障碍的干预策略提供了新的思路。此外，研究发现的多个关键基因和通路可能成为未来研究的热点，为理解OSA与睡眠特征之间的复杂相互作用提供重要的理论支持。这些发现有望推动相关疾病的预防和治疗，特别是在改善睡眠质量和减少OSA相关健康风险方面。