综述：免疫检查点抑制剂的神经系统不良事件：以神经影像学表现为重点的诊断实用指南

《Journal of Neuroimmunology》：Neurological adverse events of immune checkpoint inhibitors: A practical guide to diagnosis with a focus on neuroimaging findings

　　中枢及周围神经毒性影像学特征及诊断流程分析。

　　免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一种新型的癌症治疗方法，通过增强机体对肿瘤的免疫反应，显著改善了多种恶性肿瘤患者的预后。然而，这类疗法在带来抗癌效果的同时，也可能引发一系列神经系统相关的免疫相关不良事件（n-irAEs）。这些不良事件不仅影响患者的生存质量，还可能对治疗策略产生深远影响。因此，深入了解n-irAEs的影像学特征及其诊断流程，对于提高临床判断的准确性、优化治疗方案以及改善患者预后具有重要意义。

### n-irAEs的临床表现与分类

n-irAEs可以影响中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS），但其发生频率存在显著差异。据研究显示，PNS相关的不良事件发生率是CNS不良事件的三倍，主要表现为肌病（如肌炎）、多发性神经病（如多发性神经根神经病）以及颅神经病变（如面神经、前庭耳蜗神经、视神经和外展神经的受累）。相比之下，CNS不良事件相对较少，但其临床表现更为复杂，包括脑炎、脑膜脑炎、脊髓炎、帕金森样症状、PRES（可逆性后部白质综合征）以及CNS血管炎等。

值得注意的是，某些CNS不良事件，如脑炎，虽然较为罕见，但其临床表现可能与自身免疫性疾病或感染性脑病相似，给鉴别诊断带来一定困难。因此，建立一套系统且全面的影像学评估体系，成为区分n-irAEs与其它神经系统疾病的关键手段之一。

### 影像学在n-irAEs诊断中的作用

在n-irAEs的诊断过程中，影像学检查扮演着不可或缺的角色。其主要功能包括排除其他可能的病因，以及识别神经炎症的间接征象。对于CNS不良事件，磁共振成像（MRI）是最重要的工具之一，尤其在识别脑膜脑炎和脊髓炎方面表现突出。MRI能够揭示脑组织水肿、对比剂增强等特征，这些变化通常与免疫介导的神经炎症相关。此外，PET扫描和核医学技术，如SPECT（单光子发射计算机断层扫描），也可以提供额外的辅助信息，尤其是在评估神经炎症的代谢活动方面。

对于PNS不良事件，MRI同样具有重要价值。肌病的影像学表现通常包括受影响肌肉的T2加权高信号，以及对比剂增强等特征。在某些情况下，MRI还能检测到肌肉中的脂肪浸润或萎缩，这些变化可能与慢性炎症或治疗后的组织修复过程有关。此外，脊柱MRI在评估神经根和周围神经病变时，能够显示高信号和增强的神经根，帮助医生判断是否存在神经受累或肿瘤浸润。

### 鉴别诊断中的挑战

尽管影像学在n-irAEs的诊断中具有重要地位，但仍然存在一些挑战。首先，许多接受ICIs治疗的患者患有晚期癌症，这使得鉴别诊断变得复杂。例如，脑转移或脑膜癌病（LC）是常见的鉴别诊断，其影像学表现可能与n-irAEs相似。因此，影像学结果需要结合患者的临床病史、神经系统检查以及实验室检测（如脑脊液分析、神经免疫学检测）进行综合判断。

其次，某些影像学表现可能同时出现在n-irAEs及其模仿疾病中。例如，脑膜增强在ICIs诱导的脑膜脑炎和LC中都可能出现，这使得影像学结果的解读更加困难。在这种情况下，需要通过其他检查手段进一步明确诊断，如脑脊液细胞学分析或分子诊断技术，如细胞游离DNA检测。

此外，影像学检查的敏感性和特异性在不同类型的n-irAEs中存在差异。例如，在ICIs诱导的脑膜脑炎中，约有三分之一的患者会出现MRI异常，而在某些情况下，影像学结果可能并不明显。这提示医生在进行影像学评估时，应结合其他临床和实验室信息，以避免误诊或漏诊。

### 影像学特征的具体描述

对于CNS不良事件，MRI异常主要表现为T2/FLAIR序列上的高信号和对比剂增强。在脑炎病例中，T2/FLAIR高信号通常出现在颞叶、海马体和杏仁核等区域，而对比剂增强则可能表现为斑片状增强，这在部分患者中可见。此外，脑膜脑炎的MRI表现可能包括弥漫性脑膜增强，这种增强模式在某些情况下可以与LC区分开来，因为LC的增强往往呈现为厚而结节状的形态，而非线性或弥漫性的模式。

在脊髓炎的影像学表现中，MRI可能显示脊髓的T2/FLAIR高信号和对比剂增强，这些变化通常与炎症反应相关。值得注意的是，某些脊髓炎病例可能伴随脑实质受累（如脑脊髓炎），或神经根受累（如脑脊髓根炎），这些情况需要仔细鉴别。此外，脊髓炎的MRI特征可能提示患者是否需要进一步的神经血管成像检查，以排除其他潜在的病因。

对于PNS不良事件，MRI在肌病的诊断中具有高度敏感性。T2加权脂肪抑制序列，如STIR（短时反转恢复）和Dixon水脂分离序列，能够有效显示肌肉炎症和水肿。这些序列通过抑制脂肪信号，使得水含量增加的肌肉组织更加明显。而在某些情况下，T1加权序列可能揭示肌肉中的脂肪浸润或萎缩，这有助于判断疾病的进展程度和治疗效果。

在神经根病变的影像学表现中，MRI可能显示神经根的高信号和增强，这些变化通常与免疫介导的神经根炎症相关。此外，对于颅神经病变，MRI可能揭示受影响神经的增强，这在某些情况下可能帮助医生判断是否为ICIs所致。然而，需要注意的是，这些影像学表现可能与其他类型的神经病变相似，因此需要结合临床表现和实验室检查进行综合分析。

### 诊断流程与影像学的应用

针对疑似ICIs诱导的神经毒性，医生通常采用“分步式”诊断流程。首先，通过详细的病史采集和神经系统检查，初步判断是否存在神经受累的迹象。随后，进行一系列影像学检查，包括脑和脊髓MRI，以排除其他可能的病因，如肿瘤转移、感染或代谢性疾病。此外，脑脊液分析和神经免疫学检测也具有重要价值，特别是在鉴别诊断中。

在某些情况下，神经电生理检查（如肌电图和神经传导速度测定）可能提供额外的诊断信息。这些检查能够揭示神经损伤的类型，如脱髓鞘、轴索损伤或混合型损伤，从而帮助医生判断是否为免疫介导的神经病变。此外，影像学检查还可以用于监测治疗反应，如在使用免疫抑制剂治疗后，MRI异常可能逐渐改善，这有助于评估治疗效果。

### 未来研究方向与技术进步

尽管目前影像学在n-irAEs的诊断中已经发挥了重要作用，但仍有许多研究空间。首先，随着影像技术的不断进步，未来可能开发出更高分辨率的MRI技术，以更精确地识别神经炎症的早期征象。其次，结合分子生物学技术，如细胞游离DNA分析和神经抗体检测，可能进一步提高诊断的准确性。此外，人工智能和机器学习技术的应用，也可能为影像学分析提供新的思路，从而提高诊断效率。

在临床实践中，医生应认识到影像学在n-irAEs诊断中的重要性，同时也要注意其局限性。因此，建立一个综合的诊断体系，将影像学检查与其他临床和实验室检测相结合，是提高诊断准确性的关键。此外，对于某些复杂的病例，如脑膜脑炎和LC的鉴别诊断，需要多学科团队的协作，以确保正确的诊断和治疗决策。

总之，ICIs诱导的神经系统不良事件虽然在临床中较为少见，但其诊断和管理对患者的预后具有重要影响。影像学检查作为一项非侵入性、高分辨率的诊断工具，在这一领域发挥着不可或缺的作用。通过不断优化影像学技术和诊断流程，有望提高n-irAEs的早期识别率，从而改善患者的治疗效果和生活质量。