南非儿童遗传性周围神经病变的表现

《Neuromuscular Disorders》：Expression of genetic peripheral neuropathies in South African Children

　　全球约2-7%的成人和儿童患有获得性和遗传性周围神经病，其中非洲地区数据匮乏。本研究对南非红 Cross战争纪念儿童医院收治的64名13岁以下确诊或疑似遗传性周围神经病患儿进行回顾性分析，发现轴突型神经病变占比最高（47例），且不同族裔基因分布差异显著：欧洲和混合族裔以PMP22 duplication（CMT1A）为主（11/12例），而非洲族裔仅有2例。基因检测覆盖34例，诊断率55%，检出SH3TC2、MTMR2等新发致病突变，并揭示资源有限地区诊断挑战。

　　在非洲地区的遗传性周围神经病变研究中，特别是针对儿童的，存在诸多挑战。由于缺乏系统的数据收集和广泛的基因筛查，这些疾病在非洲人群中的真实患病率和遗传特征仍然模糊不清。这不仅限制了我们对疾病机制的理解，也影响了对治疗方法和预防策略的制定。本文通过一项在南非开普敦的Red Cross War Memorial Children’s Hospital（RCWMCH）进行的回顾性研究，探讨了遗传性周围神经病变在儿童中的临床表现和遗传基础，并试图揭示其与欧洲人群之间的差异。

### 遗传性周围神经病变的普遍性与区域差异

全球范围内，大约有2%至7%的成人和儿童患有获得性和遗传性的周围神经病变。在欧洲人群中，遗传性周围神经病变的患病率约为1:2500至1:10000。然而，这些疾病在非洲患者的报告和研究中则显得不足，且缺乏深入的了解。以Charcot-Marie-Tooth病（CMT）为例，这是最常见的遗传性周围神经病变类型之一，在欧洲人群中估计影响9.7–82.3/100,000人。然而，对于非洲地区的儿童而言，目前还没有明确的流行病学数据，仅有少数来自北非和南非的病例报告。

尽管非洲部分地区如北非的国家已经有一些关于CMT的流行病学研究，但这些数据并不能代表整个撒哈拉以南非洲的状况。北非的高近亲结婚率导致了更多常染色体隐性（AR）型CMT的出现，而撒哈拉以南非洲的近亲结婚率相对较低。因此，北非的研究结果并不能直接推广到撒哈拉以南非洲的患者群体中。

### 遗传检测的现状与挑战

随着下一代测序（NGS）技术的发展，遗传性神经肌肉疾病的诊断和研究取得了显著进展。NGS不仅有助于发现新的基因，还提高了诊断的准确率，并加深了我们对疾病机制的理解。然而，在非洲，特别是撒哈拉以南非洲地区，遗传检测的可及性仍然有限。在南非的公共医疗体系中，CMT1A（由PMP22基因重复引起）的检测主要依赖于多重连接酶依赖性探针扩增（MLPA）技术，这种技术在2008年前是基于PCR的。自2015年起，私人医疗体系中开始使用NGS技术进行遗传检测，但2022年后由于成本限制，公共医疗体系的NGS检测服务被暂停。尽管如此，通过国际研究合作，如ICGNMD（国际遗传性神经肌肉疾病研究项目），仍能为部分儿童提供诊断。

在本研究中，共有64名儿童被纳入，其中34名接受了遗传检测，最终有21人获得了明确的分子诊断，总体诊断率为55%。检测结果显示，PMP22重复（CMT1A）在欧洲和混合族群中较为常见，但在非洲原住民中仅占少数。这一发现与之前的研究一致，表明非洲人群中的CMT可能具有不同的遗传背景。此外，一些其他基因如ATL1、IGHMBP2、MFN2、MTMR2、SLC12A6、SLC52A3和SH3TC2也被发现与遗传性周围神经病变有关，但其中只有两个非洲原住民儿童被确认与这些基因相关。

### 临床表现与遗传结果的对比

研究结果显示，大多数患者表现出轴索型周围神经病变，这与欧洲人群中的以脱髓鞘型为主的情况形成鲜明对比。在64名患者中，有57人表现出运动症状，其中12人同时有感觉障碍。行走困难是常见的初始症状，主要表现为远端肢体无力和绊倒。在CMTNSV2评分系统中，大多数患者属于轻度至中度，仅有少数为重度。然而，对于某些患者，如案例二，其临床表现和神经电生理特征更符合CMT3（脱髓鞘型），尽管遗传检测仅发现PMP22重复，这提示可能存在其他遗传因素或修饰基因影响疾病表现。

### 神经活检与诊断的重要性

在本研究中，共有22名儿童接受了神经活检，结果显示，轴索型退行性变化在14名患者中被发现，而脱髓鞘型特征在4名患者中被确认。尽管神经活检是一种侵入性操作，但在某些情况下，它是区分遗传性神经病变和其他疾病的重要工具。例如，一些患者的临床和电生理特征不足以明确诊断，而神经活检可以提供额外的诊断信息，如区分炎症性神经病变或其他类型的神经退行性疾病。

### 基因变异与疾病表现的关系

研究还发现了一些罕见或新发现的基因变异，如SH3TC2和MTMR2的变异。这些变异在非洲人群中可能具有较高的频率，但在全球基因数据库中尚未被广泛记录。这提示我们需要更多地关注非洲人群的基因变异，并考虑其在疾病表现中的潜在作用。例如，案例U中发现的SH3TC2变异虽然在ClinVar中未被记录，但在gnomAD中显示其在非洲/非洲裔美国人中具有极低的等位基因频率。这一发现表明，非洲人群可能携带一些独特的基因变异，这些变异在国际数据库中未被充分记录。

### 临床与研究的挑战

在资源有限的环境中，遗传检测的可及性是一个显著的挑战。尽管NGS技术提供了更全面的检测手段，但在非洲，由于成本和基础设施的限制，这些技术往往仅限于研究项目或私人医疗机构。这导致许多儿童无法获得明确的遗传诊断，从而影响了疾病的管理和治疗。此外，由于非洲人群的遗传多样性，现有的遗传检测方法可能不够敏感或特异性，需要进行调整以更好地适应非洲人群的遗传背景。

### 未来研究的方向

为了更好地理解非洲人群中的遗传性周围神经病变，未来的研究需要关注以下几个方面：首先，建立全面的临床数据库，以记录和分析非洲儿童的遗传性神经病变病例；其次，改进遗传检测方法，使其更适用于非洲人群的基因特征；最后，加强国际合作，以提高非洲人群在国际基因数据库中的代表性。此外，还需要进一步研究可能的遗传修饰因素，这些因素可能影响基因变异的表达和疾病的严重程度。

总之，本研究揭示了非洲儿童中遗传性周围神经病变的临床和遗传特征，强调了建立系统性数据库和改进遗传检测方法的重要性。通过这些努力，可以更好地理解疾病的流行病学特征，并为未来的诊断和治疗提供科学依据。