感觉神经元来源的CGRPα通过抑制白色脂肪细胞分化调控组织可塑性与代谢稳态

《Cell Reports》：Sensory-neuron-derived CGRPα controls white adipocyte differentiation and tissue plasticity

　　语 本研究揭示了感觉神经元分泌的α- calcitonin gene-related peptide (CGRPα) 通过作用于CGRP受体 (CGRPR) 直接抑制白色前脂肪细胞分化，破坏脂肪生成关键转录因子表达谱，并激活炎症与细胞外基质重塑通路。动物实验表明，寒冷暴露下iWAT中CGRPα过表达导致脂肪细胞肥大，而临床数据分析显示抗CGRPα/CGRPR的偏头痛治疗药物与患者体重减轻、血糖改善相关。该研究首次阐明感觉神经-脂肪细胞通讯通路在代谢调控中的作用，为代谢疾病治疗提供了新靶点。

　　

当我们谈论脂肪时，大多数人会想到它作为能量储存库的角色，或是减肥时需要努力减掉的赘肉。然而，在科学家眼中，脂肪组织是一个高度动态、复杂调控的代谢器官，它不仅储存能量，还通过分泌多种激素和细胞因子参与全身能量平衡的调节。近年来，研究人员逐渐认识到神经系统在脂肪组织功能调控中扮演着关键角色，其中交感神经系统促进脂肪分解和产热的作用已被广泛研究，而感觉神经系统对脂肪组织的影响却仍笼罩在神秘面纱之下。

传统观点认为，感觉神经元主要承担将外周信息传递至中枢的"传入"功能，但越来越多的证据表明，这些神经元还能通过释放神经肽类物质直接调节局部组织功能。在脂肪组织中，感觉神经元末梢释放的神经肽如何影响脂肪细胞命运决策，成为代谢研究领域一个亟待解答的问题。

在这项发表于《Cell Reports》的研究中，Kyle D. Dumont及其合作者聚焦于感觉神经元分泌的关键神经肽——α-降钙素基因相关肽 (CGRPα)，系统揭示了其在白色脂肪组织形成和功能调控中的新颖作用。研究人员发现，CGRPα能够特异性抑制白色前脂肪细胞分化，改变脂肪生成相关转录因子表达谱，并影响组织炎症状态和细胞外基质重塑。更重要的是，通过分析临床数据，他们发现使用抗CGRPα/CGRP受体 (CGRPR) 药物治疗偏头痛的患者表现出积极的代谢改善，这为理解神经-脂肪通讯在代谢健康中的作用提供了重要临床启示。

关键技术方法

研究团队运用了多种前沿技术手段：通过RNA测序分析神经肽处理的脂肪细胞转录组变化；建立原代脂肪细胞分化模型评估CGRPα对脂肪生成的影响；利用CRISPR干扰 (CRISPRi) 技术在感觉神经元中特异性敲低CGRPα表达；通过腺相关病毒 (AAV) 介导的基因递送在活体动物脂肪组织中过表达CGRPα；采用组织透明化技术结合三维成像定量分析脂肪细胞形态；基于"All of Us"大型临床数据库进行回顾性队列分析；使用CGRPR拮抗剂olcegepant进行药理学验证。

研究结果

CGRPα、SP、NPY和NE在脂肪细胞中调控独特的分子通路

研究人员首先通过RNA测序比较了四种神经活性分子——感觉神经元来源的CGRPα和 substance P (SP)，以及交感神经元来源的neuropeptide Y (NPY) 和norepinephrine (NE) 对脂肪细胞基因表达的影响。结果显示，每种分子都诱导了独特的转录特征，其中CGRPα显著影响细胞迁移、细胞外基质 (ECM) 重塑和炎症相关通路，而NPY主要调控翻译相关通路。值得注意的是，CGRPα处理还富集到与软骨细胞和成骨细胞分化相关的基因通路，提示其可能影响细胞命运决定。

CGRPα在体外损害脂肪生成而不影响细胞数量

研究人员发现，在脂肪细胞分化过程中持续暴露于CGRPα会显著减少成熟脂肪细胞数量，而这种效应是CGRPα特有的，其他神经肽 (NE、NPY、SP) 均未观察到类似作用。重要的是，CGRPα并不影响总细胞数量，表明其特异性干扰分化过程而非细胞存活或增殖。转录组分析进一步显示，CGRPα对前脂肪细胞和成熟脂肪细胞的影响存在明显差异，提示其作用具有细胞状态依赖性。

CGRPα对分化的抑制作用由CGRPR介导且具有细胞类型和分化阶段依赖性

通过时间分辨处理实验，研究人员发现CGRPα对脂肪生成的抑制作用主要发生在分化早期 (第2-4天)。使用CGRPR特异性拮抗剂olcegepant能够完全阻断CGRPα的抑制作用，证实这一效应是通过CGRPR介导的。有趣的是，CGRPα对棕色脂肪来源的前脂肪细胞分化没有影响，表明其效应具有组织特异性。

CGRPα破坏转录因子表达并激活炎症和ECM重塑通路

在分化关键时期 (第2-4天) 施加CGRPα处理，会导致脂肪生成核心转录因子 (如Cebpb、Cebpd、Cebpa、Pparg) 的表达轨迹发生紊乱。特别是Zfp423和Prdm16的表达显著下调，这两个基因是脂肪细胞分化和功能的关键调节因子。通路分析显示，CGRPα处理抑制了脂肪生成通路，同时激活了上皮-间质转化 (EMT)、TNF-α信号传导、炎症反应和ECM组织相关通路。

寒冷暴露下iWAT中异位表达CGRPα增加脂肪细胞大小

通过AAV介导的基因递送在活体小鼠腹股沟白色脂肪组织 (iWAT) 中过表达CGRPα，并结合寒冷暴露 (一种促进脂肪细胞分化的刺激)，研究人员观察到脂肪细胞大小分布向右偏移，表明CGRPα促进了脂肪细胞肥大。这一发现提示，在脂肪组织重塑活跃的条件下，CGRPα可能通过抑制新脂肪细胞形成而促使现有脂肪细胞扩大体积。

非脂肪生成条件下iWAT感觉神经元中CGRPα敲低对脂肪细胞大小影响微弱

利用CRISPRi技术特异性敲低感觉神经元中的CGRPα表达，在室温 (非脂肪生成) 条件下仅引起脂肪细胞大小的微小变化。这表明CGRPα的调控效应可能高度依赖于生理背景，在脂肪组织重塑不活跃的情况下，其作用相对有限。

抗CGRPα疗法与体重和血糖的适度改善相关

通过对"All of Us"数据库的分析，研究人员比较了接受抗CGRPα/CGRPR治疗 (包括eptinezumab、erenumab、fremanezumab等) 的偏头痛患者与匹配对照组的代谢参数变化。结果显示，治疗组体重平均降低0.13±5.92 kg，而对照组增加0.64±6.82 kg；治疗组血糖水平平均降低0.70±34.42 mg/dL，而对照组增加4.82±40.62 mg/dL。这些临床观察结果与小鼠实验中CGRPR拮抗剂引起的体重下降趋势一致，提示抑制CGRP信号可能带来代谢益处。

研究结论与意义

本研究系统阐明了感觉神经元来源的CGRPα通过作用于CGRPR直接抑制白色前脂肪细胞分化的分子机制，揭示了神经-脂肪细胞通讯在代谢调控中的新途径。研究结果表明，CGRPα不仅破坏脂肪生成核心转录程序，还激活炎症和ECM重塑通路，从而影响脂肪组织可塑性。

特别值得注意的是，临床数据分析提示抗CGRPα疗法可能带来超越偏头痛治疗的代谢益处，这为理解神经调节与代谢健康的关系开辟了新视角。从机制角度看，CGRPα可能作为一种"分化刹车"，在特定生理条件下 (如寒冷暴露) 调节脂肪组织 hyperplasia (增生) 与 hypertrophy (肥大) 之间的平衡。鉴于脂肪组织 hyperplasia 通常与改善代谢功能相关，而 hypertrophy 则与代谢功能障碍相联系，靶向CGRP信号通路可能为代谢性疾病治疗提供新策略。

这项研究的创新之处在于首次将感觉神经元的局部神经肽释放功能与脂肪细胞命运决定直接联系起来，突破了传统上认为感觉神经元仅作为信息传入通道的局限。此外，研究还展示了基础科学研究与临床观察相结合的价值——从体外机制探索到动物模型验证，再到人类数据库分析，形成了一个完整的研究闭环。

然而，该研究也存在一些局限性，例如CGRPα的基因 (Calca) 也编码降钙素，实验中使用的CRISPRi策略可能同时影响这两种肽的表达；体外脂肪细胞模型无法完全模拟体内脂肪组织的复杂微环境；局部神经肽浓度的精确测量在技术上仍具挑战性。未来研究需要进一步解析不同生理病理条件下 (如肥胖、糖尿病) CGRPα信号的动态变化，以及感觉神经元中共释放的其他神经肽 (如SP) 与CGRPα的相互作用。

总之，这项研究不仅深化了我们对神经-脂肪轴的理解，也为开发针对代谢性疾病的新疗法提供了理论依据。随着抗CGRPα药物在临床的广泛应用，其潜在的代谢效应值得进一步关注和探索。