神经质人格与痴呆风险的26年追踪：EPIC-Norfolk研究揭示长期关联

《Age and Ageing》：Association of neuroticism with incident dementia and cognitive function: 26-year follow-up of EPIC-Norfolk study

　　本研究针对神经质（Neuroticism）是否在成年生命全程中影响痴呆风险这一科学问题，对19,678名基线无痴呆参与者进行了长达26年的随访。结果发现，神经质每升高1个标准差（SD），痴呆风险增加14%（HR=1.14），且关联在神经质评估20年后依然显著（HR=1.09）。研究进一步揭示该关联在APOE ε4携带者和重度饮酒者中更强，并可能通过抑郁、高血压和缺血性心脏病部分介导。这一发现为通过干预心理和血管健康降低高危人群痴呆风险提供了重要依据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，痴呆症已成为严峻的公共卫生挑战。寻找可干预的风险因素，特别是在症状出现前数年甚至数十年的早期预警指标，是当前研究的重点。人格特质，作为一种在成年期相对稳定的心理特征，近年来被认为是潜在的痴呆风险预测因子。其中，神经质（Neuroticism）——一种倾向于体验负面情绪（如焦虑、忧虑、易怒）的人格维度——尤其受到关注。尽管已有研究提示神经质与较高的痴呆风险相关，但关键问题仍未解决：这种关联是反映了神经质作为痴呆发病过程中的一个致病因素，还是仅仅体现了痴呆临床前期（prodromal phase）出现的个性改变？此外，神经质对不同年龄阶段的成年人的影响是否一致？其背后的生物学和行为学机制是什么？

为了回答这些问题，一个由牛津大学、剑桥大学等多机构研究人员组成的团队，在《Age and Ageing》上发表了他们的最新研究成果。他们利用欧洲癌症前瞻性调查-诺福克研究（EPIC-Norfolk）这一大型人群队列，对近两万名参与者进行了长达26年的追踪，深入探讨了神经质与偶发痴呆症及认知功能之间的复杂关系。

本研究主要依托于EPIC-Norfolk大型前瞻性队列，对19,678名基线无痴呆的参与者（平均年龄60.8岁）进行了长达26年的随访。核心关键技术方法包括：1) 使用艾森克人格问卷简式量表（Eysenck Personality Questionnaire Revised-Short Form）评估基线神经质水平；2) 通过关联英国医院住院（Hospital Episode Statistics, HES）、精神健康服务及死亡登记系统等电子健康记录来识别偶发痴呆病例，随访至2022年；3) 应用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）计算神经质每增加1个标准差（SD）对应的风险比（Hazard Ratio, HR）及其95%置信区间（CI）；4) 在子样本中（n=7,446），于第三次健康检查时采用包含8项测试的详细神经心理学电池评估多领域认知功能；5) 采用基于反事实的 mediation 分析框架评估抑郁、高血压等潜在中介因素的作用。

神经质与偶发痴呆风险的关系

研究发现，在中位随访22.7年期间，共有2488名参与者发展为痴呆。调整了年龄、性别、社会经济状况（Townsend Deprivation Index）、教育水平、吸烟、饮酒和体重指数（BMI）等因素后，神经质得分每增加1个标准差（SD），发生全因痴呆的风险就增加14%（HR=1.14, 95% CI: 1.10-1.19）。这种关联呈现出剂量反应模式，即神经质水平越高，痴呆风险越大。敏感性分析（如考虑竞争风险、多重插补缺失数据等）结果稳健。类似的显著关联也见于阿尔茨海默病（AD）（HR=1.15）和血管性痴呆（VaD）（HR=1.16）。

随访时间和基线年龄的分层分析

为了探究反向因果关系（即痴呆早期病变导致神经质改变）的可能性，研究人员按随访时间进行了分层分析。结果显示，尽管在随访初期（<15年）关联最强（HR=1.29），但在神经质评估超过20年后，关联依然显著存在（HR=1.09, 95% CI: 1.01-1.17）。这表明神经质对痴呆风险的影响具有长期性，并非仅仅源于临床前期的症状。此外，当按基线年龄分层（<60岁、60-69岁、≥70岁）分析时，神经质与痴呆风险的关联在不同年龄组间均显著且幅度相似，提示神经质作为风险因素的作用贯穿于中年至晚年生命阶段。

亚组分析与交互作用

研究还发现，神经质与痴呆风险的关联强度在某些亚群中更为突出。例如，在携带阿尔茨海默病重要遗传风险基因APOE ε4的个体中（HR=1.20），关联显著强于非携带者（HR=1.09）。同时，在每周饮酒超过14单位的高酒精摄入者中，关联也更强（HR=1.36）。这些发现提示，遗传易感性和不健康生活方式可能会放大神经质对大脑健康的负面影响。

中介分析揭示潜在通路

通过中介分析，研究人员探讨了神经质影响痴呆风险的可能途径。结果显示，抑郁症解释了神经质与痴呆关联的最大部分（中介比例13.9%），其次是高血压（8.8%）和缺血性心脏病（IHD, 8.6%）。而作为阴性对照的糖尿病，其中介作用相对较小且不特异。这表明，神经质可能部分通过影响心理健康（如导致抑郁）和血管健康（如增加高血压、IHD风险）来间接提升痴呆风险。

神经质与认知功能的横断面关联

在痴呆诊断前的认知功能评估中，较高的神经质水平与较差的整体认知功能以及多个特定认知域的表现不佳相关。关联最强的是言语情景记忆（verbal episodic memory）（OR=1.29），这是阿尔茨海默病早期敏感指标。此外，在非言语情景记忆、复杂处理速度等方面也观察到显著关联，但与阅读能力及晶体智力（crystallized intelligence）的关联不显著。更重要的是，神经质越高，个体在多个认知测试中表现差的可能性越大，呈现出明显的剂量反应关系，这进一步支持了神经质与广泛认知损害的相关性。

本研究通过长达26年的前瞻性随访，提供了强有力的证据表明神经质是痴呆症的一个长期风险因素，而不仅仅是其临床前表现。研究的关键优势在于其超长的随访时间、覆盖成年早中期至晚年的年龄范围，以及使用了详细的多领域认知评估。主要结论包括：首先，神经质与增加的痴呆风险存在剂量反应关系，且这种关联在神经质评估20年后依然存在，跨越了中年（41-60岁）、中年晚期（60-70岁）和晚年（70-81岁）各个年龄段。其次，神经质在痴呆发病前就已与较差的认知功能相关，尤其是在情景记忆领域。第三，APOE ε4基因型和重度饮酒会加剧神经质相关的痴呆风险。最后，抑郁、高血压和缺血性心脏病是神经质影响痴呆风险的部分中介途径。

这些发现具有重要的公共卫生意义。它们提示，针对高神经质个体的早期识别和干预，特别是通过管理和改善其心理健康（如治疗抑郁）和血管健康（如控制血压），可能为痴呆症的一级预防提供新的、可操作的切入点。鉴于神经质是一种相对稳定的人格特质，在青春期后期就已形成，在成年人群中大规模改变其水平具有挑战性。因此，将干预重点转向神经质相关的可改变中间风险因素（如抑郁、高血压），可能是一种更为现实和有效的策略。未来的研究需要在更多样化的人群中验证这些发现，并进一步探索神经质影响大脑健康的具体生物学机制。