皮质下卒中后与复杂区域疼痛综合征相关的白质纤维束

《Frontiers in Neurology》：White matter tracts involved in complex regional pain syndrome after subcortical stroke

　　亚急性期subcortical stroke后CRPS的神经基质研究显示扣带回白质束（CGC）存在显著病变重叠（FDR校正p=0.040），而forceps minor等传导束差异不显著。临床特征显示肩关节屈肌肌力测试异常率显著低于对照组。该发现提示CGC可能参与CRPS病理机制，但需更大样本前瞻性研究验证。

　　这项研究聚焦于脑卒中后复杂区域性疼痛综合征（CRPS）的神经基础，尤其关注亚皮质区卒中患者的情况。CRPS是一种在脑卒中康复过程中可能严重影响恢复的并发症，尤其在亚急性期（通常是在卒中发生后约一个月）更为常见。该研究旨在通过分析白质纤维束的损伤情况，探索CRPS的潜在神经机制，并进一步理解其与脑卒中位置之间的关系。

### 研究背景与意义

脑卒中后CRPS的发生率在不同研究中存在差异，但一项包含21项研究的荟萃分析表明，其总体发生率约为32%。这种病症多为I型（反射性交感神经性营养不良），通常不伴有明显的周围神经损伤。CRPS在女性和左侧肢体瘫痪的患者中更为常见，且其发生时间与康复阶段密切相关。由于CRPS可能干扰康复训练，因此早期识别和干预至关重要，以优化康复方案并促进功能恢复。

尽管已有研究指出某些脑区，如尾状核、壳核以及皮质脊髓束（CST）与CRPS有关，但这些研究往往涵盖了皮质和亚皮质区的卒中情况，缺乏针对CRPS特异性诊断的验证。此外，研究发现亚皮质区卒中可能涉及不同的病理生理机制，相较于皮质区卒中，它可能更严重地破坏神经网络的生理功能，并促使大脑皮层进行重组以支持功能恢复。因此，明确亚皮质区卒中与CRPS之间的神经联系，对于制定个性化的康复策略具有重要意义。

### 研究方法

本研究是一项回顾性观察性研究，选取了韩国首尔国立大学医院（Seoul National University Bundang Hospital）2003年至2021年间确诊为脑卒中的患者。共有492例患者被纳入研究，其中236例因未进行CRPS评估或骨扫描结果为阴性而被排除。此外，还排除了既往有卒中病史、发生于脑干、小脑或皮质区的患者，以及缺乏脑成像数据（如磁共振成像MRI或计算机断层扫描CT）或数据缺失的患者。最终，共有40例患者被确诊为CRPS，并且为首次发生的亚皮质区卒中。

为了确保研究的代表性，研究者还选取了40例与CRPS患者在年龄、性别和卒中类型上匹配的对照组。对照组患者均为首次发生亚皮质区卒中，但未被诊断为CRPS。所有患者的临床资料，包括初次国家卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、改良巴塞尔指数（MBI）、上肢功能评估量表（FMA-UE）、肩部屈肌肌力测试（MMT）以及痉挛程度的评估（使用改良Ashworth量表），均被收集并分析。

在影像数据处理方面，研究采用了多种方法确保数据的一致性和准确性。对于接受MRI的患者，其图像被线性配准到T1加权结构像，并通过非线性归一化处理到国际脑图谱联盟（ICBM）标准模板，以实现标准化的空间对齐。对于仅接受CT扫描的患者，使用临床工具箱（Clinical Toolbox）进行归一化处理，该工具提供了专门针对CT图像的模板和优化的归一化流程。所有图像均经过标准化处理后，由两位具有神经解剖学经验的医生手动勾勒出病变区域，并由其他专家进行监督。

为了分析白质纤维束的损伤情况，研究者利用了约翰霍普金斯大学开发的概率性白质图谱，选取了11条与临床相关性较高的白质纤维束，包括前丘脑辐射、扣带回束（CGC）、皮质脊髓束、力束（FMIN）、下枕额束、下纵束、上纵束、颞部上纵束的投射、钩束等。通过对每个患者病变区域与白质纤维束的交集体积进行计算，研究者能够评估不同纤维束在CRPS患者中的受损程度。为确保结果的可靠性，研究采用了置换协方差分析（ANCOVA）方法，并通过FDR（错误发现率）校正来控制多重比较的误差。

### 研究结果

研究结果显示，在所有分析的白质纤维束中，只有扣带回束（CGC）在CRPS患者中表现出显著的病变重叠（F=5.197，FDR校正后的p=0.040）。虽然两组患者的中位数病变重叠体积均为0，但通过经验累积分布函数（ECDF）图可以看出，CRPS患者的病变重叠总体负担更高。这表明，扣带回束可能在CRPS的发病机制中扮演重要角色。

此外，研究还发现，力束（FMIN）的病变重叠在未校正时具有边缘显著性（F=3.595，p=0.053），但在FDR校正后不再显著。这意味着力束的损伤可能与CRPS相关，但其影响程度不足以在统计学上达到显著水平。而其他主要纤维束，如皮质脊髓束（CST）、前丘脑辐射等，在校正后均未表现出显著差异。

在症状相关的病变分布分析中，研究发现CRPS患者的病变区域主要集中在尾状核、壳核和放射冠区域。这些区域的损伤可能与CRPS的临床表现相关，例如运动功能障碍、疼痛感知异常等。通过将CRPS组与对照组的病变分布进行对比，研究者绘制出了一张显示症状相关病变的空间分布图，进一步揭示了病变与特定纤维束之间的关系。

### 神经机制探讨

扣带回束是大脑中一条重要的白质纤维束，主要连接扣带回皮层与边缘系统，负责整合情感和认知方面的疼痛处理。在慢性疼痛状态中，如CRPS，扣带回束的功能可塑性显著，这表明它在疼痛感知的“情感维度”中具有核心作用，并可能参与调控下行的疼痛抑制通路。此外，已有研究指出，CRPS患者中常出现扣带回皮层体积减少的现象，这与当前研究中观察到的病变重叠结果一致。

尽管皮质脊髓束（CST）的损伤并未在统计学上显著，但CRPS组患者的肩部屈肌肌力测试（MMT）得分明显低于对照组。这一发现表明，CST的完整性并不能完全解释CRPS患者的运动功能障碍。因此，研究者推测，CRPS的运动异常可能涉及其他机制，如感觉反馈的中断、身体图式的扭曲，以及疼痛引发的运动适应性改变等。这些机制可能与大脑皮层的重组过程相关，即在某些脑区受损后，其他脑区可能通过改变其功能连接来补偿损伤，从而影响运动控制。

### 临床意义与治疗建议

CRPS的治疗需要多学科协作，包括康复治疗、药物治疗以及神经调控技术。物理治疗在CRPS管理中至关重要，例如分级运动想象（graded motor imagery）和镜像疗法（mirror therapy）已被证明可以有效维持肢体功能、缓解疼痛并预防继发性并发症。药物治疗方面，常用的药物包括加巴喷丁类药物（gabapentinoids）用于神经性疼痛的控制，糖皮质激素（corticosteroids）用于减轻炎症反应，以及双膦酸盐（bisphosphonates）用于减少骨质疏松的风险。此外，神经调控技术如背根神经节刺激（dorsal root ganglion stimulation）和脊髓刺激（spinal cord stimulation）也显示出一定的治疗效果。

一项荟萃分析还显示，重复经颅磁刺激（rTMS）在缓解CRPS疼痛方面具有显著效果，且其作用在刺激结束后约一周内显现。这一结果与近期的一项个案报告相呼应，该报告指出，针对前扣带回皮层的刺激能够显著改善CRPS患者的症状。结合本研究发现的扣带回束在CRPS中的重要性，这些结果为未来的神经调控干预提供了新的方向。

### 研究局限性与未来方向

尽管本研究在理解CRPS的神经基础方面提供了重要线索，但也存在一些局限性。首先，研究样本量相对较小，这可能影响结果的普遍适用性。在基于体素的病变-症状分析中，小样本量会增加假阴性结果的风险，而FDR校正进一步放大了这种可能性。因此，对于未显示出显著差异的其他纤维束，其结论应谨慎对待。

其次，尽管研究发现扣带回束的病变重叠与CRPS相关，但这一发现并未与功能结局（如FMA-UE、MBI评分）之间建立显著的统计关联。这可能意味着扣带回束的损伤虽然与CRPS的发生有关，但其对康复结果的影响尚不明确。因此，未来的研究需要进一步探讨扣带回束在CRPS中的具体作用机制。

此外，研究中包含了出血性卒中和缺血性卒中的患者，这可能引入了一定的异质性。虽然这种混合样本在某些研究中已被采用，但不同类型的卒中在病变特征和时间演变上存在差异，可能影响结果的解释。因此，未来的研究应考虑更细致地分层分析，以区分不同卒中类型对CRPS的影响。

最后，本研究未使用扩散张量成像（DTI）来直接评估白质纤维束的完整性，这限制了研究者对白质损伤的深入理解。虽然基于图谱的重叠分析提供了病变与纤维束之间的空间关系，但无法替代直接的白质完整性或连接性评估。因此，未来的研究可考虑结合基于连接体的病变-症状映射（connectome-based lesion-symptom mapping），以更全面地揭示病变对白质网络的影响。

### 结论与展望

综上所述，本研究首次系统地探讨了亚皮质区卒中后CRPS的神经基础，发现扣带回束的病变重叠与CRPS的发生具有显著关联。这一发现为理解CRPS的病理生理机制提供了新的视角，并可能为未来的神经调控治疗策略提供依据。然而，由于样本量有限，以及缺乏对白质完整性的直接评估，研究结果仍需进一步验证。

未来的研究应扩大样本量，以提高结果的可靠性，并采用更先进的影像技术，如DTI和基于连接体的分析方法，以更准确地评估白质纤维束的损伤程度及其对神经网络的影响。此外，研究还应关注不同卒中类型对CRPS的影响，以及病变位置与症状严重程度之间的关系。通过更深入的机制研究和更精准的干预手段，有望为CRPS患者提供更加个性化的康复方案，从而改善其生活质量并促进功能恢复。