携带ZFTA::RELA融合的幕上室管膜肉瘤：甲基化谱分析揭示其克隆起源与分子特征

《Brain Tumor Pathology》：A rare case of supratentorial ependymosarcoma harboring ZFTA::RELA fusion

　　本期推荐一篇发表于《Brain Tumor Pathology》的病例研究。为解决室管膜肉瘤这一罕见肿瘤的分子特征不明确问题，作者对一例10岁患儿携带ZFTA::RELA融合的幕上室管膜肉瘤开展多组学分析。通过全基因组甲基化谱分析发现，肿瘤的室管膜成分与肉瘤成分虽形态迥异但同属ZFTA融合阳性室管膜瘤甲基化家族，且具有不同的拷贝数变异谱。该研究首次通过甲基化谱证实双成分同源性的假说，为这类罕见肿瘤的发病机制提供新视角。

　　

在大脑肿瘤的浩瀚星图中，室管膜瘤是一类相对罕见但具有高度异质性的肿瘤。尤其发生在幕上区域的室管膜瘤，近年来被证实存在独特的分子亚型，其中最具代表性的是携带ZFTA（原名C11orf95）基因融合的亚型。然而，在这类肿瘤中存在着一个极其罕见的变体——室管膜肉瘤，它如同肿瘤世界的“双面人”，同时包含室管膜成分和肉瘤样成分，其发生机制一直困扰着神经病理学家。

室管膜肉瘤自2008年被首次系统描述以来，全球仅报道约24例。这种肿瘤侵袭性强，预后较差，超过半数患者最终死于该疾病。更令人困惑的是，这种肿瘤的两个成分是否同源，以及它们的分子特征如何，始终是未解之谜。传统观点认为，肉瘤样成分可能是从室管膜成分去分化而来，但缺乏直接的分子证据。

在这一背景下，日本冈山大学的研究团队在《Brain Tumor Pathology》报道了一例特殊的病例。一名10岁女孩因头痛、呕吐就诊，影像学检查发现双侧额叶肿块伴明显水肿。医生们成功实施了全切除手术，并对肿瘤进行了深入分析。

为揭示这一罕见肿瘤的分子特征，研究团队采用了多种关键技术：组织病理学与免疫组织化学分析明确了肿瘤的双成分特征；荧光原位杂交（FISH）和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）验证了ZFTA::RELA融合基因；全基因组DNA甲基化谱分析使用德国癌症研究中心（DKFZ）中枢神经系统肿瘤分类器v12b8；拷贝数变异分析通过甲基化数据推断；t-SNE（t-分布随机邻域嵌入）分析用于可视化肿瘤成分的甲基化谱聚类情况。所有分析均基于手术切除的新鲜冷冻和福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本。

病理学发现

组织学检查显示肿瘤由两个截然不同的成分构成。室管膜样成分由密集排列的透明细胞组成，伴有硬化性毛细血管和血管周假菊形团结构，免疫组化显示胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性和上皮膜抗原（EMA）点状阳性。肉瘤样成分则由密集增殖的梭形细胞构成，富含毛细血管，GFAP、EMA、CD34和STAT6均为阴性。两种成分在空间上分界清晰。

分子验证

分子分析确认了ZFTA::RELA融合存在于两个成分中，但未检测到端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变。FISH分析进一步在两种成分中验证了这一融合基因，支持了室管膜肉瘤的诊断。

甲基化谱分析

甲基化谱分析显示，两个成分在甲基化家族水平均被分类为幕上室管膜瘤，ZFTA融合阳性。但在甲基化亚类水平，室管膜样成分被分类为ZFTA-RELA融合亚类A，而肉瘤样成分被分类为亚类D。t-SNE分析显示两个成分在甲基化谱上紧密聚类，表明它们具有共同的细胞起源。

拷贝数变异分析

尽管甲基化谱相似，两个成分的拷贝数变异谱却存在明显差异。室管膜样成分显示1q染色体增益以及1p、9和19q染色体缺失，而肉瘤样成分主要表现为14号染色体缺失。两个成分均存在CDKN2A/B纯合缺失。

研究结论表明，尽管室管膜肉瘤的两个成分形态迥异，但它们可能起源于共同的前体细胞。甲基化谱分析的高度相似性支持这一观点，而不同的拷贝数变异谱则可能解释了两个成分向不同方向分化的分子基础。特别值得注意的是，肉瘤样成分被分类为ZFTA-RELA融合亚类D，这与最近的研究发现一致，即该亚类常表现为间质或肉瘤样形态。

这一发现对临床诊断具有重要意义。室管膜肉瘤需要与最近暂定性命名的“伴间叶分化的室管膜瘤样肿瘤”（ELTMD）相鉴别。后者虽然也含有ZFTA融合和双相形态，但其胚胎样成分表达CAM5.2，缺乏室管膜瘤典型的血管周假菊形团，且染色体谱稳定，与室管膜肉瘤的丰富拷贝数变化形成对比。

该研究的临床意义还体现在治疗方面。报道的患者经过全切除术后，接受了质子放疗（总剂量59.4 Gy）和VDC-IE方案（长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、异环磷酰胺、依托泊苷）化疗，术后8年无复发，这为这类高度恶性肿瘤的治疗提供了有价值的参考。

总之，这项研究通过先进的甲基化谱分析技术，首次在分子水平证实了室管膜肉瘤双成分的同源性，为理解这一罕见肿瘤的发病机制提供了新视角。不同的拷贝数变异可能驱动了肿瘤向不同方向分化，这一发现不仅深化了对室管膜瘤生物学行为的认识，也为未来开发针对性的治疗策略奠定了基础。随着更多病例的积累和分析，我们对这类“双面”肿瘤的理解将更加深入，最终有望改善患者的治疗效果。