整合的单细胞多组学分析揭示了与衰老相关的造血细胞特征以及衰老骨髓中的调控网络

《Biogerontology》：Integrated single-cell multi-omics profiling reveals a senescence-associated hematopoietic landscape and regulatory network in aging bone marrow

　　骨髓功能衰退的分子机制及预测模型研究。采用scRNA-seq、蛋白质组学等多组学技术分析6例青年与老年骨髓标本，发现 aged-specific造血亚群（占比3.19%）激活细胞衰老通路（KEGG）并通过NMU信号与CD8+ T细胞增强炎症交互。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）和CellChat分析，鉴定CAPN1-MAP2K1-JUND信号模块。该模块在58例独立RNA测序队列中验证具有预测衰老的显著价值（AUC=0.75-0.90，p<0.03）。

　　

摘要

骨髓虽然表现出功能衰退，但由于传统研究方法的局限性，其细胞异质性和分子机制仍不清楚。本研究旨在表征与年龄相关的变化，并确定骨髓中的关键驱动因素。通过使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、蛋白质组学、伪批量转录组学、基于加权基因共表达网络分析（WGCNA）的转录因子（TF）网络建模以及CellChat分析，进行了综合多组学分析。样本包括6份年轻和年老的骨髓标本。统计验证包括差异表达分析、Cox回归建模和接收者操作特征（ROC）曲线分析。研究发现了一个新的造血亚群（占年老样本的3.19%），该亚群激活了细胞衰老通路（KEGG），并通过NMU信号通路增强了与CD8? T细胞的炎症相互作用（|avg_log2FC|> 0.58，p< 0.001）。伪批量和蛋白质组学分析将CAPN1、MAP2K1和JUND鉴定为潜在的信号模块。免疫组化和Western blot证实了它们的共表达，而分子对接揭示了它们之间的相互作用界面。在两个独立的批量RNA队列（n = 58）中，基于CAPN1-MAP2K1-JUND模块的Cox模型显示出对衰老的强预测能力，AUC分别为0.7507（p = 0.0154）和0.90（p = 0.0274）。本研究确定了一个关键的分子模块，将单细胞动态与骨髓中的组织水平衰老联系起来，为衰老机制和潜在的治疗靶点提供了新的见解。