综述：铁失调在伴脑铁沉积的神经变性病（NBIA）中的作用：BPAN、PKAN、MPAN和PLAN类型中发生的突变与铁代谢的联系

《Molecular Neurobiology》：Iron Dysregulation in Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA): Links between Mutations Occurring in BPAN, PKAN, MPAN and PLAN Types and Iron Metabolism

　　本综述深入探讨了伴脑铁沉积的神经变性病（NBIA）这一组罕见疾病的病理机制，聚焦于BPAN（WDR45）、PKAN（PANK2）、MPAN（C19orf12）和PLAN（PLA2G6）四种主要亚型。文章系统分析了相关基因突变如何通过影响自噬（autophagy）、线粒体功能、辅酶A（CoA）代谢及磷脂稳态，进而导致脑内铁异常积聚和氧化应激。尽管铁螯合剂（iron chelators）疗法能在影像学上减少铁沉积，但其临床疗效有限，提示铁积聚可能更多是细胞功能紊乱的后果而非始动因素。本文为理解NBIA复杂发病机制及开发新疗法提供了重要见解。

　　

伴脑铁沉积的神经变性病（NBIA）是一组罕见的遗传性神经退行性疾病，其共同特征是中枢神经系统特定区域（如苍白球和黑质）有过量的铁沉积。这类疾病通常在儿童早期发病，表现为进行性肌张力障碍、肌肉强直、痉挛、共济失调，以及人格改变和精神症状。尽管所有NBIA亚型都共享铁积聚这一病理特征，但其背后的分子机制错综复杂，且铁沉积究竟是疾病的主要驱动因素还是其他细胞功能紊乱的次级后果，目前仍存在争议。

WDR45（BPAN）与铁代谢的联系

β-螺旋蛋白相关神经变性病（BPAN）是由WDR45基因突变引起的X连锁显性遗传病。该基因编码的WIPI4蛋白在自噬过程中扮演关键角色。研究表明，WDR45功能缺失会导致自噬缺陷，进而引起转铁蛋白受体（TfR1）的积累和铁调节蛋白功能的紊乱，最终导致细胞内亚铁离子（Fe²⁺）水平升高，引发铁死亡（ferroptosis）。此外，WDR45缺陷还会损害铁蛋白自噬（ferritinophagy），即铁蛋白的选择性降解过程，导致铁被禁锢在铁蛋白中无法释放，从而加剧铁积聚。近期研究更指出，WDR45缺失会触发非自噬依赖性的铁死亡，其根源在于脂质代谢紊乱，线粒体磷脂酰乙醇胺（PE）合成增加，使得细胞对铁依赖性脂质过氧化更为敏感。因此，在BPAN中，铁毒性更像是脂质降解受损和溶酶体功能障碍的次级事件。

PANK2（PKAN）与铁代谢的联系

泛酸激酶相关神经变性病（PKAN）是NBIA中最常见的类型，由PANK2基因突变引起。该基因编码的泛酸激酶2是辅酶A（CoA）生物合成途径中的关键酶。PANK2突变导致CoA缺乏，进而引起脂质和能量代谢紊乱、线粒体功能障碍（如呼吸链复合体I活性降低、膜电位丧失）和氧化应激。在PANK2敲除的小鼠模型和患者来源的成纤维细胞中，均观察到胞质和线粒体铁水平升高，同时伴随铁调节相关基因（如TFR1, IREB2, HAMP）表达的异常。一种可能的机制是，CoA缺乏会干扰乙酰辅酶A羧化酶的功能，影响脂质合成和血红素形成，导致铁定位异常，从而激活铁死亡途径。有趣的是，补充CoA生物合成途径的中间产物4'-磷酸泛酰巯基乙胺，可以在一定程度上逆转上述病理变化，改善线粒体功能并调节铁稳态，这为PKAN的治疗提供了潜在方向。

C19orf12（MPAN）与铁代谢的联系

线粒体膜蛋白相关神经变性病（MPAN）由C19orf12基因突变所致。该基因编码的蛋白定位于线粒体、内质网及线粒体相关膜（MAM），但其确切功能尚未完全阐明。研究提示C19orf12参与脂质代谢和自噬启动。在MPAN患者成纤维细胞中，当暴露于高铁环境时，细胞摄铁能力异常增强，铁蛋白水平升高，但转铁蛋白受体（TfR1）的水平并未像在正常细胞中那样相应下调。进一步研究发现，TfR1的棕榈酰化修饰存在缺陷，这可能是导致其调控失常的原因。此外，线粒体功能障碍本身也可能导致游离铁释放或铁利用障碍，共同促成铁积聚。然而，与BPAN和PKAN相比，MPAN中铁代谢紊乱的直接研究相对较少，其具体机制仍需深入探索。

PLA2G6（PLAN）与铁代谢的联系

磷脂酶A2相关神经变性病（PLAN）源于PLA2G6基因突变，该基因编码钙非依赖性磷脂酶A2β（iPLA2β）。此酶对维持膜磷脂稳态、线粒体功能以及清除氧化损伤的磷脂至关重要。PLA2G6突变会导致磷脂代谢紊乱、线粒体功能异常、氧化应激和自噬受损。在PLAN患者中，脑部MRI显示铁沉积的情况并不如其他NBIA亚型普遍，大约仅见于50-60%的病例。动物模型研究表明，iPLA2β的抑制会导致铁蛋白水平升高和转铁蛋白受体1（TfR1）基因表达下降，同时铁调节蛋白2（IRP2）和二价金属转运蛋白1（DMT1）的水平也可能发生变化。这些发现表明，在PLAN中，铁积聚更可能是一个伴随现象，而非核心致病因素，其病理核心更倾向于广泛的轴索球样变性和α-突触核蛋白病理。

铁螯合剂在NBIA治疗中的应用与局限

鉴于铁积聚是NBIA的标志性特征，铁螯合剂（如可透过血脑屏障的去铁酮）曾被寄予厚望。临床实践表明，去铁酮能在一定程度上减少部分患者（尤其是非典型PKAN）脑内的铁沉积（MRI证实），但对临床症状的改善效果却因亚型而异。对于典型PKAN、MPAN、BPAN和PLAN，铁螯合剂治疗未能显示出明确的临床益处，甚至在个别BPAN病例中报道可能导致症状恶化。对PKAN患者来源的神经元细胞的研究甚至发现，铁螯合可能加剧已有的线粒体功能障碍。这些结果共同表明，对于大多数NBIA亚型而言，铁积聚更像是细胞代谢紊乱的“下游事件”或“加速器”，而非“始动器”。单纯清除铁可能无法从根本上逆转由基因突变引发的复杂细胞病理过程，有时甚至可能带来不利影响。

结论与展望

综上所述，NBIA不同亚型虽然共享铁积聚这一最终病理表现，但其上游的分子起始事件各异：BPAN主要涉及自噬和脂质代谢缺陷，PKAN核心在于CoA代谢紊乱，MPAN与线粒体功能和脂代谢相关，而PLAN则源于磷脂稳态失衡。铁沉积很可能是这些原发性功能障碍共同导致的一个特征性后果。当前治疗的困境，特别是铁螯合剂疗效的局限性，恰恰反映了NBIA发病机制的复杂性。未来的研究需要着力回答几个关键问题：为何铁选择性地在某些脑区积聚？有缺陷的脂质代谢如何特异性地使细胞对铁死亡敏感？如果铁积聚不是原发缺陷，那么每个NBIA亚型最根本的分子病因是什么？对这些问题的深入探索，将有助于揭示NBIA的真正核心病理环节，从而为开发针对病因的有效疗法奠定基础。