三种不同每日植物甾醇酯摄入量对流感疫苗反应的影响：一项针对老年人的双盲、随机、安慰剂对照干预研究

　　该研究通过双盲随机对照试验评估了60岁以上老年人每日摄入2、3或4克植物斯坦醇酯对流感疫苗接种反应的影响，发现各组抗体滴定（IgM、IgG、HI）无显著差异，但4克和3克组血清LDL-C水平显著降低，2克组未达显著水平，未改善疫苗应答。

　　

### 研究背景与目的

衰老伴随免疫功能的逐渐衰退，这一现象被称为免疫衰老。免疫衰老可能导致老年人对疫苗的应答减弱，增加感染后重症和死亡风险。流感疫苗是预防流感相关疾病的重要手段，但老年人因免疫衰老可能反应不足。植物斯坦醇（一种植物甾醇的酯化形式）已被证实能通过调节胆固醇代谢间接影响免疫反应。此前研究显示，每日摄入4克植物斯坦醇可增强哮喘患者和超重/肥胖人群的肝炎A及COVID-19疫苗抗体应答。然而，关于植物斯坦醇对老年人流感疫苗应答的影响尚不明确，尤其是不同剂量（2、3、4克/天）的效果差异。因此，本研究旨在评估每日摄入不同剂量植物斯坦醇对老年人流感疫苗免疫应答的改善作用。### 研究设计与方法

研究采用双盲、随机、安慰剂对照的平行试验设计，纳入60岁及以上健康成年人（BMI 20-35 kg/m2）。参与者被随机分配至4组：安慰剂组、2克/天植物斯坦醇组、3克/天组和4克/天组。干预持续14天（接种前）至4周后（接种后），期间定期采集血液样本。主要评估指标包括：

1. **抗体应答**：通过血凝抑制试验（HI）和免疫球蛋白IgM/IgG检测评估对流感病毒A/Victoria和B/Phuket株的抗体水平变化。

2. **代谢参数**：血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TAG）、总胆固醇（TC）及糖代谢指标。

3. **免疫细胞与炎症标志物**：白细胞计数、C反应蛋白（CRP）及细胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α）。 研究通过线性混合模型分析各组间的差异，校正性别、基线水平及个体接种前时间差（Time V1-vaccination）。统计显著性定义为p<0.05，而针对免疫调节效果的关键比较设定更严格的p<0.017阈值。### 关键研究结果

1. **免疫应答无显著改善**：

- **抗体滴度**：干预组与安慰剂组在IgM和IgG抗体水平、HI几何平均倍增比（GMFR）上均无统计学差异。例如，4克/天组IgM抗体滴度较基线升高81%，但与安慰剂组差异不显著（p=0.81）。

- **HI抗体差异**：尽管所有组均达到流感疫苗的免疫标准（Victoria株GMFR>2.0，Phuket株>2.0），但干预组与安慰剂组在HI抗体水平提升幅度上无显著区别。 2. **代谢参数的变化**：

- **LDL-C降低**：4克/天组和3克/天组血清LDL-C水平显著低于安慰剂组（分别降低7.8%和6.8%，p<0.01），2克/天组虽趋势相似但未达显著水平。

- **TAG与TC下降**：干预组均显著降低甘油三酯和总胆固醇水平（2克组p<0.01，3克和4克组p<0.01），但未影响抗体应答。 3. **免疫细胞与炎症标志物**：

- 白细胞总数及分类（中性粒细胞、淋巴细胞等）在干预组与安慰剂组间无差异。

- 炎症细胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α）水平变化亦无统计学差异。 4. **合规性验证**：

- 通过血清植物甾醇代谢标记物（如TC标准化下的sitostanol和campestanol水平）证实参与者摄入量符合研究设计，排除剂量不足或服用不当的影响。### 讨论与分析

1. **免疫应答差异的可能原因**：

- **基线抗体水平较高**：本研究参与者接种前已具备较高水平的保护性抗体（HI>40），导致后续应答提升空间有限。

- **免疫衰老的复杂性**：衰老相关的免疫细胞功能下降（如B细胞应答减弱）可能抵消植物斯坦醇的潜在免疫调节作用。

- **疫苗株特异性**：HI抗体对A/Victoria株的应答显著高于B/Phuket株，可能与既往感染或疫苗接种历史相关，需进一步探索疫苗株差异对植物斯坦醇效果的影响。2. **代谢效应与免疫调节的关联**：

- 植物斯坦醇通过抑制胆固醇吸收（降低TC和LDL-C）及调节植物甾醇代谢（如sitostanol转化为sitosterol），可能间接影响免疫细胞功能。然而，本研究的代谢变化未伴随免疫应答的改善，提示植物斯坦醇的免疫调节机制可能不适用于流感疫苗的抗体应答。3. **研究局限性**：

- **样本量不足**：最终纳入128人，低于预定的172人目标，可能降低统计效力。

- **人群异质性**：参与者年龄跨度大（60-87岁），BMI和基线免疫水平差异显著，导致个体应答波动较大。

- **干预时间窗口**：植物斯坦醇干预仅在疫苗接种前14天至接种后4周内进行，无法排除长期摄入的潜在效果。4. **与之前研究的对比**：

- 作者团队此前在哮喘患者和超重/肥胖人群中观察到植物斯坦醇显著增强肝炎A及COVID-19疫苗的抗体应答，但本次研究未发现类似效果。差异可能源于：

- **疾病状态差异**：前两项研究聚焦于慢性病患者（哮喘、肥胖），而本研究参与者为健康老年人，免疫基础不同。

- **疫苗类型差异**：COVID-19疫苗为mRNA技术，可能更依赖T细胞辅助的B细胞应答，而流感疫苗（灭活病毒）更依赖体液免疫，植物斯坦醇的作用机制可能因疫苗类型而异。### 结论与建议

本研究证实，每日摄入2-4克植物斯坦醇（作为脂肪酸酯）对老年人流感疫苗的抗体应答和免疫细胞功能无显著改善。然而，4克/天组LDL-C水平降低幅度较大，提示植物斯坦醇在心血管健康方面可能具有独立作用，但需更多研究验证其与免疫功能的协同效应。 **未来研究方向**：

1. **聚焦初次免疫应答**：当前研究基于老年人既往可能接触过流感病毒，建议开展针对未接种或免疫低下人群的试验，以评估植物斯坦醇对初次免疫应答的促进效果。

2. **优化剂量与干预时间**：探索不同剂量（如4克/天长期摄入）或接种前更长时间（如数月）的干预方案。

3. **多组学整合分析**：结合代谢组学、转录组学等，深入解析植物斯坦醇影响免疫应答的分子机制。

4. **疫苗株特异性研究**：针对特定流感株（如H3N2或新型变种）设计试验，明确植物斯坦醇的免疫增强效果是否存在株特异性。 ### 总结

植物斯坦醇作为功能性食品成分，虽在胆固醇代谢调控中表现显著，但对老年人群流感疫苗的抗体应答和免疫细胞功能无直接增强作用。这一发现提示，需结合代谢干预与免疫调节策略，或针对特定亚人群（如免疫衰老更严重者）设计补充试验，以明确植物斯坦醇在免疫健康领域的适用场景。