综述：膳食总蛋白质、动物蛋白质和植物蛋白质摄入与慢性肾脏病风险的关系：前瞻性队列研究的系统评价和剂量反应Meta分析

《BMC Nutrition》：Dietary intake of total, animal, and plant proteins and risk of chronic kidney disease: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies

　　本综述系统评价了前瞻性队列研究中膳食蛋白质摄入与慢性肾脏病（CKD）风险的关联。分析表明，较高的动物蛋白（RR=0.87）和植物蛋白（RR=0.81）摄入与CKD风险降低显著相关，而总蛋白摄入无显著关联（RR=0.95）。证据质量分别为高、中、低。研究强调了蛋白质来源对肾脏健康的潜在重要性。

　　

引言

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）是一种进行性全身性疾病，其定义为肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）低于60 mL/min/1.73 m²，或存在肾脏损伤标志物，或两者兼有，且持续时间至少3个月。CKD是全球十大非传染性疾病之一，预计到2040年将成为全球第五大常见原因。鉴于其进展性和不可逆性，CKD的预防和管理策略备受关注，其中膳食因素，特别是蛋白质摄入，一直是研究焦点。高蛋白饮食因其在体重控制、肌肉维持和改善身体表现方面的潜在益处而日益流行，但对于已有CKD风险或患病的个体，高蛋白摄入可能通过增加肾小球压力和导致“肾内高血压”及高滤过，加剧肾小球硬化和肾功能恶化。然而，关于不同来源的膳食蛋白质（总蛋白、动物蛋白、植物蛋白）与CKD风险的具体关联，现有研究结论并不一致，甚至存在矛盾。因此，本文旨在通过系统评价和剂量反应Meta分析，综合评估前瞻性队列研究中膳食蛋白质摄入与CKD发病风险的关系。

方法

本研究遵循Cochrane系统评价手册和PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南进行，研究方案已在PROSPERO数据库（CRD42023466538）注册。系统检索了PubMed、Web of Science和Scopus截至2023年5月7日发表的相关文献。纳入标准为前瞻性队列研究，研究对象为健康成年人，报告了膳食总蛋白质、动物蛋白质或植物蛋白质摄入与CKD发病风险之间的关联，并能提供风险比（hazard ratio, HR）、相对风险（relative risk, RR）、比值比（odds ratio, OR）及其95%置信区间（95% confidence interval, 95% CI）。排除标准包括研究对象有肾脏病史、糖尿病或癌症等基础疾病的研究。

由两名研究者独立进行数据提取，内容包括第一作者、发表年份、研究地点、人群特征、样本量、随访时间、蛋白质摄入评估方法、CKD事件数、效应估计值及调整的协变量等。使用非随机干预研究偏倚风险评价工具（Risk Of Bias In Non-randomized Studies-of Interventions, ROBINS-I）评估纳入研究的偏倚风险。使用随机效应模型进行最高与最低摄入量类别的配对Meta分析，并采用I²统计量和Cochrane Q检验评估异质性。通过亚组分析（按地区、性别、随访时间、样本量、膳食评估工具等）和Meta回归探讨异质性来源。采用Begg‘s和Egger’s检验评估发表偏倚。此外，采用基于Greenland和Longnecker以及Orsini等人方法的剂量反应Meta分析，评估总蛋白质（每增加100克/天）、动物和植物蛋白质（每增加20克/天）摄入量与CKD风险的线性及非线性关系。使用GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations）框架对证据质量进行评级。所有统计分析均使用Stata 17.0软件进行，P值<0.05认为有统计学意义。

结果

研究筛选与特征

初步检索共获得1932篇文献，经过去重、标题/摘要筛选和全文评估后，最终纳入10项前瞻性队列研究，涉及218,741名参与者和10,794例CKD事件。这些研究发表时间跨度为2003年至2023年，研究地点包括美国（4项）、英国（1项）、中国（2项）、日本（1项）、韩国（1项）和伊朗（1项）。研究对象包括男性和女性，其中两项研究仅针对女性。随访时间从6.1年到23年不等。膳食蛋白质摄入评估主要使用食物频率问卷（Food Frequency Questionnaire, FFQ）。大多数研究对年龄、性别、体重指数（body mass index, BMI）、吸烟、饮酒、体力活动和总能量摄入等潜在混杂因素进行了调整。根据ROBINS-I工具评估，9项研究存在中度偏倚风险，1项研究存在高度偏倚风险，主要与残留混杂或暴露评估信息不足有关。

总蛋白质摄入与CKD风险

共有8项研究（9个臂）报告了总蛋白质摄入与CKD风险的关联，涉及97,584名参与者和6,669例CKD事件。Meta分析结果显示，最高与最低摄入量类别相比，总蛋白质摄入与CKD风险之间无显著关联（RR = 0.95, 95% CI: 0.75-1.19; I² = 69.7%, P_{heterogeneity} = 0.001）。证据质量评级为低。亚组分析显示，在样本量小于4000的研究中，较高的总蛋白质摄入可使CKD风险显著降低26%（RR = 0.74, 95% CI: 0.58-0.96），但在其他亚组中未发现显著关联。剂量反应分析（每增加100克/天）也未显示出显著的线性关系（RR = 0.75, 95% CI: 0.43-1.33; n=5项研究）。

动物蛋白质摄入与CKD风险

5项研究（9个臂）报告了动物蛋白质摄入与CKD风险的关联，涉及27,546名参与者和4,165例CKD事件。分析表明，较高的动物蛋白质摄入与CKD风险降低显著相关（最高 vs. 最低类别 RR = 0.87, 95% CI: 0.77-0.97; I² = 0.0%, P_{heterogeneity} = 0.698）。证据质量评级为高。然而，剂量反应分析（每增加20克/天）未发现显著的线性关联（RR = 0.95, 95% CI: 0.91-1.00; n=3项研究）。

植物蛋白质摄入与CKD风险

6项研究报告了植物蛋白质摄入与CKD风险的关联，涉及145,355名参与者和4,165例CKD事件。Meta分析显示，较高的植物蛋白质摄入与CKD风险降低显著相关（最高 vs. 最低类别 RR = 0.81, 95% CI: 0.67-0.98; I² = 69.3%, P_{heterogeneity} = 0.006）。证据质量评级为中等。剂量反应分析（每增加20克/天）也未显示出显著的线性关系（RR = 0.70, 95% CI: 0.38-1.28; n=3项研究），但非线性检验P值为0.662，提示可能存在非线性趋势。

异质性、发表偏倚与敏感性分析

总蛋白质和植物蛋白质的分析中存在显著的异质性。亚组分析和Meta回归未能完全解释异质性的来源。发表偏倚检验（Begg‘s和Egger’s检验）未发现总蛋白质、动物蛋白质和植物蛋白质存在显著发表偏倚的证据。敏感性分析显示，剔除Kwon等人的研究会影响动物蛋白质和植物蛋白质的合并效应估计值，但不影响总蛋白质的结果。

讨论

本系统评价和剂量反应Meta分析综合了来自10项前瞻性队列研究的证据，旨在阐明膳食蛋白质摄入与CKD风险之间的关系。主要发现是，总蛋白质摄入与CKD风险之间未发现显著关联，但较高的动物蛋白质和植物蛋白质摄入均显示出与CKD风险降低独立相关。

关于总蛋白质缺乏显著关联的结果与部分既往研究一致，这些研究未在肾功能正常或轻度不全的个体中发现总蛋白质摄入与肾功能下降的显著关联。这可能提示总蛋白质摄入量本身可能不是CKD风险的主要决定因素，其影响可能被蛋白质来源、食物基质中的其他成分或个体基础健康状况所修饰。

动物蛋白质摄入的保护性关联与一些研究结果相左，后者指出红肉和加工肉类摄入与CKD风险增加相关。这种不一致可能源于不同研究中动物蛋白质来源的差异。例如，日本的一项研究发现动物蛋白质具有保护作用，这可能与日本人群摄入较多鱼类和海产品，而红肉和加工肉类摄入相对较少有关。相反，美国的研究则更常报道红肉和加工肉类的负面关联。因此，动物蛋白质对CKD风险的影响可能高度依赖于其具体食物来源。

植物蛋白质的保护作用则得到了更多生物学机制的支持。植物蛋白富含特定的氨基酸（如谷氨酸、脯氨酸等），可能通过影响肾小球血流动力学而发挥有益作用。此外，植物蛋白食物通常含有较高的膳食纤维、抗氧化剂、钾、镁等矿物质，以及较低饱和脂肪，这些成分有助于降低血压、改善血脂谱（如降低血清胆固醇和甘油三酯），并减轻膳食酸负荷，从而可能保护肾脏免受氧化损伤和延缓CKD进展。例如，大豆蛋白的摄入已被证明对Predialysis CKD患者的血清肌酐和磷水平有改善作用。

本研究的优势包括广泛的文献检索、遵循PRISMA指南、使用ROBINS-I和GRADE工具进行严格的质量评估，以及较大的总样本量。然而，也存在一些局限性。首先是总蛋白质和植物蛋白质分析中存在显著的异质性，尽管通过随机效应模型和亚组分析进行了处理，但其来源未能完全阐明，可能与研究间人群特征、膳食评估方法、随访时间和CKD定义差异有关。其次，由于数据限制，未能按具体动物蛋白来源（如红肉、禽肉、鱼、乳制品）进行深入分析，这限制了对动物蛋白异质性结果的进一步解释。最后，尽管大多数研究偏倚风险为中度，但个别研究存在高度偏倚风险，可能对结果产生一定影响。

结论

综上所述，基于当前前瞻性队列研究的证据，膳食总蛋白质摄入量与慢性肾脏病（CKD）风险之间未发现显著关联。然而，较高的动物蛋白质和植物蛋白质摄入均显示出与CKD风险降低相关。这些发现强调了考虑蛋白质食物来源而非仅仅总摄入量对于肾脏健康预防策略的重要性。未来的研究应致力于阐明不同动物蛋白来源（如红肉与鱼类）的具体效应，在更广泛、更多样化的人群中进行长期随访，评估蛋白质质量（氨基酸组成）的作用，探讨蛋白质与其他膳食因素的交互影响，并深入开展机制研究以揭示不同蛋白来源影响肾功能的具体通路。