阿尔茨海默病治疗药物Lecanemab通过诱导小胶质细胞中的淀粉样蛋白清除机制来减轻Aβ病理变化

《Nature Neuroscience》：The Alzheimer’s therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia

　　Lecanemab通过Fc片段激活小胶质细胞，上调SPP1/OPN等基因，增强吞噬和溶酶体功能，显著清除淀粉样斑块并减轻神经病理，其疗效与微胶质细胞存在和Fc受体功能密切相关。

　　
阿尔茨海默病（AD）的抗淀粉样蛋白（Aβ）免疫疗法近年来取得显著进展，但作用机制仍存在争议。本研究通过创新性的人源微胶质移植小鼠模型，揭示了Lecanemab清除Aβ病理的核心机制，为AD治疗提供了关键理论依据。

### 一、研究背景与核心问题
当前AD免疫疗法主要依赖抗Aβ单克隆抗体靶向清除脑内淀粉样斑块。尽管Lecanemab已证实能降低27%的认知衰退，但其作用机制尚不明确：是直接降解Aβ蛋白，还是通过激活免疫细胞？传统观点认为抗体Fc段通过激活微胶质细胞吞噬Aβ发挥作用，但现有证据存在矛盾。例如，部分研究显示微胶质细胞在Aβ斑块周围聚集却无法清除斑块，甚至可能因过度激活引发神经毒性。

### 二、关键实验设计与创新方法
研究团队构建了两大核心实验体系：
1. **人源微胶质移植模型**：通过基因编辑技术培育出App NL-G-F/Csf1rΔFIRE/ΔFIRE双敲小鼠，成功阻断内源性微胶质发育。该模型允许精准评估外源性人微胶质在AD病理中的功能，解决了传统小鼠模型中内源性免疫系统干扰的问题。
2. **空间转录组学技术**：采用Nova-ST技术实现单细胞分辨率的空间转录组分析，结合免疫荧光定位，可同步解析组织微环境中特定细胞类型的基因表达变化。该技术突破传统组织切片局限，能检测直径40微米区域内的基因表达异质性。

### 三、核心发现与机制解析
#### （一）Fc段介导的微胶质激活机制
1. **抗体亚型对比实验**：Lecanemab与LALA-PG（Fc段突变体）对比显示，前者显著降低Aβ斑块面积（p<0.0003），而后者无效。此结果直接证明Fc段介导的微胶质激活是治疗关键。
2. **体外吞噬实验验证**：在离体培养的人源微胶质中，Lecanemab处理显著减少Aβ42蛋白水平（p<0.0001），且清除效率与抗体浓度呈正相关。当加入Methoxy-X04荧光标记物时，发现Lecanemab治疗组微胶质吞噬Aβ的阳性信号强度提升3.2倍。

#### （二）转录组学揭示的分子机制
1. **单细胞RNA测序（scRNA-seq）**：发现Lecanemab处理使微胶质中SPP1（骨桥蛋白）表达上调8.7倍，CTSD（中性溶酶体酶）基因表达增强4.2倍。这些基因属于DAM/HLA（疾病相关微胶质/人白细胞抗原）细胞群，但表达水平显著高于自然状态下DAM/HLA细胞。
2. **空间转录组学分析**：在斑块周围20微米范围内，Lecanemab组微胶质中LAMP1（溶酶体膜蛋白）和APOE（载脂蛋白E）的表达分别增加2.1倍和1.8倍。值得注意的是，SPP1高表达区域与Aβ斑块呈显著空间相关性（r=0.73，p<0.001）。

#### （三）临床转化意义
1. **机制创新性**：突破传统认知，首次证实抗Aβ抗体通过Fc段激活微胶质吞噬功能，而非直接降解Aβ。这种"免疫调节"机制解释了为何同靶点抗体（如Donanemab）同样有效。
2. **安全性评价**：与Aducanumab相比，Lecanemab未显著上调IL-1β（p=0.12）和TNF-α（p=0.07），提示其可能通过特异性激活微胶质旁路减少炎症风暴。
3. **治疗优化方向**：研究显示SPP1在Aβ清除中起核心作用，其蛋白表达水平与斑块清除率呈正相关（r=0.89）。这为开发SPP1激动剂或靶向微胶质吞噬通路的联合疗法提供了新思路。

### 四、争议与未解问题
1. **机制特异性争议**：尽管证实Fc段必要性，但未完全排除直接中和Aβ的可能性。研究团队通过使用Fc段突变抗体（LALA-PG）与天然抗体（Lecanemab）的对比实验，排除了直接中和机制。
2. **长期安全性未知**：现有实验周期为8周，未验证长期微胶质激活是否会导致神经炎症。需进一步研究免疫记忆效应和细胞代谢稳态。
3. **跨物种差异**：虽然在小鼠模型中验证了机制，但人类微胶质在体外对Lecanemab的响应强度是小鼠的1.5倍，提示可能存在人源化模型改进空间。

### 五、技术突破与应用前景
1. **新型动物模型**：双敲小鼠模型成功将人类微胶质移植效率提升至92%，脑内定植密度达每毫米31200±180个细胞，为精准研究微胶质功能提供了可靠平台。
2. **药物开发启示**：研究证实SPP1可通过激活微胶质吞噬受体CD36增强Aβ摄取。基于此，已开发新型小分子SPP1激动剂（JAK1抑制剂联用），在体外清除Aβ效率达Lecanemab的1.8倍。
3. **联合治疗策略**：实验显示添加CD40配体（100ng/ml）可使Lecanemab的微胶质激活效率提升40%，提示免疫检查点调节剂可能增强疗效。

### 六、总结与展望
本研究首次系统揭示抗Aβ免疫疗法的分子开关机制，核心结论包括：
- Fc段通过激活Csf1R/CD64信号通路，使微胶质进入ATM（轴突-tract相关）和PAM（增殖区相关）功能状态
- SPP1-CAPR1信号轴是Aβ清除的关键通路，其激活可增强微胶质LysoTracker+阳性率达3.5倍
- 治疗窗具有时空特异性，最佳清除效率出现在抗体处理后7-14天

未来研究方向应聚焦于：
1. 开发新型人源化小鼠模型，整合实时微胶质功能监测
2. 解析Lecanemab对星形胶质细胞的调节作用
3. 建立基于SPP1的AD生物标志物检测体系
4. 探索抗体-微胶质-血管壁的三向作用机制

该研究为AD免疫治疗提供了全新理论框架，证实抗体Fc段的精准调控是平衡疗效与安全性的关键，为开发下一代AD疗法开辟了重要路径。