尿液生化生态学揭示复发性尿路感染的微生物-代谢物互作网络及代谢标志物

《npj Biofilms and Microbiomes》：Urinary biochemical ecology reveals microbiome-metabolite interactions and metabolic markers of recurrent urinary tract infection

　　本研究针对复发性尿路感染（rUTI）这一临床难题，通过整合宏基因组学与靶向代谢组学技术，首次系统绘制了女性尿液微生物组-代谢物互作网络。研究发现尿路病原菌与乳酸杆菌属具有独特的代谢网络特征，鉴定出11种脂质代谢物可准确区分活动性rUTI（AUC=0.906），并首次提出脱氧胆酸（DCA）可作为UTI复发的预后指标（HR=3.99）。该研究为开发新型rUTI诊断工具和精准治疗策略提供了重要理论基础。

　　

在全球范围内，尿路感染（UTI）是成年人中最常见的细菌感染之一，其中相当比例会发展为复发性尿路感染（rUTI），给患者生活质量和医疗系统带来沉重负担。尽管抗生素广泛使用，但rUTI的频繁复发表明泌尿生殖生态系统存在更深层次的改变。传统治疗策略主要聚焦于通过长期预防性抗生素方案实现尿液无菌状态，然而健康个体尿液微生物组的发现，促使研究范式转向在清除病原体的同时恢复健康尿液微生物组的新思路。

发表在《npj Biofilms and Microbiomes》上的这项研究，通过整合宏基因组和定量代谢组数据，深入探索了女性尿液微生物组与生化环境之间的功能互作，揭示了rUTI的代谢特征和潜在生物标志物。研究人员首次提出了“生化生态学”概念，强调代谢物不仅源于微生物活动，更可能塑造微生物生态系统本身，影响微生物组功能和感染易感性。

研究团队采用靶向液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，使用Biocrates MxP? Quant 500试剂盒对75名绝经后女性的尿液样本进行定量分析，检测了600多种极性和非极性代谢物。队列设计包含三组：无UTI病史组（Group 1）、有rUTI病史但当前无感染组（Group 2）以及有rUTI病史且当前有活动性感染组（Group 3）。同时，研究人员对先前发表的同一队列的宏基因组数据使用MetaPhlAn 4.1进行了重新分析，以实现分类学与代谢组学数据的整合分析。

尿液生化生态学与分类学生态学存在适度关联

研究发现，尿液生化α-多样性与微生物α-多样性之间没有显著关联，但特定代谢物如甲硫氨酸亚砜（Met-SO）、瓜氨酸（Cit）和三甲胺氧化物（TMAO）与分类学α-多样性呈显著正相关。通过Mantel检验和Procrustes分析评估β-多样性的协方差，结果显示尿液生化和分类学β-多样性之间存在适度但显著的全局关联（R=0.15，P<0.05），这种关联主要由低丰度代谢物驱动。

大肠杆菌是代谢网络枢纽

研究人员构建了微生物-代谢物关联网络，发现大肠杆菌（Escherichia）与122种代谢物存在显著正相关，是关联网络中度数最高的分类单元，且其关联的代谢物集合高度独特。其中，大肠杆菌产生的多胺类物质腐胺（putrescine）以及二酰基甘油DG(14:0/20:0)与大肠杆菌丰度呈强正相关（R=0.638）。而脯氨酸甜菜碱（ProBetaine）则是关联最多分类单元（14个属）的代谢物节点。

加氏乳酸杆菌具有独特的代谢网络

在物种水平的乳酸杆菌阳性关联网络中，加氏乳酸杆菌（L. gasseri）与其他主要泌尿生殖乳酸杆菌（L. jensenii、L. crispatus和L. iners）形成了两个不相互作用的网络。加氏乳酸杆菌与17种独特的代谢物呈正相关，最强关联的是甘油三酯TG(17:2/36:4)（R=0.542），而其他乳酸杆菌物种则共享一个共同的代谢物网络邻域。

活动性UTI具有独特的代谢特征

差异丰度分析发现，活动性rUTI组中有149种代谢物显著富集，其中腐胺（FC_median=12.63）以及多种脂质物种如二酰基甘油（DG）、神经酰胺（Cer）和甘油神经酰胺（Hex2Cer）最为显著。相比之下，无UTI病史组中有9种代谢物富集，包括两种二羧酸DiCA(14:0)和DiCA(12:0)，它们可能与长链脂肪酸的γ-氧化有关。

尿液脂质作为活动性rUTI的生物标志物

研究人员通过弹性网络正则化识别出11种脂质代谢物组成的多变量模型，能够准确区分活动性rUTI样本与对照组。逻辑回归和留一交叉验证（LOOCV）显示，该11-脂质模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达0.9064，表现出优异的判别性能。其中，二酰基甘油DG(16:1/18:1)对模型贡献最大，且与大肠杆菌丰度呈强正相关（R=0.578）。

尿液代谢组含有rUTI的预后指标

Cox比例风险分析发现，12种代谢物与UTI复发风险增加显著相关。次级胆汁酸脱氧胆酸（DCA）与复发风险增加的相关性最为显著（HR=3.99）。Kaplan-Meier分析进一步证实，高DCA浓度组的中位无复发生存期为86天，显著低于低DCA组的254.5天（P=0.035），表明尿液DCA浓度可能是rUTI的有价值预后生物标志物。

这项研究首次全面整合了尿液微生物组的宏基因组学和代谢组学数据，揭示了尿液生化生态与分类学生态之间的功能联系。研究发现不仅确认了已知与UPEC感染相关的代谢变化，如腐胺的富集，还发现了大量与活动性UTI相关的脂质标志物，可能反映了感染期间膀胱上皮组织损伤。特别值得注意的是，加氏乳酸杆菌表现出与其他泌尿生殖乳酸杆菌不同的独特代谢网络，这可能与其在泌尿生殖生态位中的特殊功能相关。

研究人员鉴定出的11种脂质代谢物组合显示出作为活动性UTI诊断生物标志物的巨大潜力，其高判别性能为开发快速、准确的UTI诊断方法奠定了基础。而脱氧胆酸作为UTI复发预后指标的发现在临床上尤为重要，为实施个性化治疗策略提供了新思路。

尽管这项研究在绝经后女性队列中取得了重要发现，但其结果可能不适用于男性、绝经前或围绝经期女性、跨性别者或儿童等其他重要人群。未来的前瞻性纵向研究和更大规模的独立验证对于确认这些发现至关重要。对尿液生化和微生物生态之间复杂相互作用的直接探究，将为制定个性化、微生物组为基础的UTI治疗方法提供关键信息，最终改善患者预后并减少UTI复发。